ФАТАЛЬНІ ГЕНИ, АБО МОВА СПІЛКУВАННЯ ДОЛІ З ЛЮДИНОЮ

Мине не так вже багато часу і ми станемо приходити до лікаря не з приводу хвороби, а з тим, щоб їй запобігти. Той же замість традиційного запитання: «На що скаржитеся?» — почне з’ясовувати, на що пацієнт може занедужати. Медицина стане переважно превентивною: замість ліків у багатьох випадках стануть використовуватися різноманітні генні конструкції, що можуть заміняти собою хворий ген або перепрограмовувати його. А замість медичної карти з’явиться генетичний паспорт, де буде відбито стан хромосомного набору і визначено схильність людини до тих чи інших захворювань, пов’язаних із генними чи хромосомними змінами.

У дещо спрощеному варіанті генетичні паспорти (чи карти) вже існують на Заході. Одначально їхнє створення призначалося не стільки для вирішення власне медичних задач, скільки для ідентифікації особистості. Правоохоронні органи США використовують результати ідентифікаційних досліджень ДНК засуджених злочинців, проби біологічного матеріалу з місць подій і непізнаних людських решток. У Великобританії обов’язковому ДНК-тестуванню піддаються не лише ті, хто переступив закон, а й підозрювані у вчиненні правопорушень. У Західній Європі, США та Канаді «генетична паспортизація» проводиться за різноманітними медичними показаннями і просто за особистим бажанням громадян. Формуються індивідуальні та сімейні бази генетичних даних, — словом, процес почався.

Однак, щойно з’явившись на світ, генетичний паспорт відразу отримав затятих противників. У США вже кілька років то вщухає, то з новою силою розпалюється дискусія з приводу етичної сторони використання таких документів. Дехто гадає, що з їхнім повсюдним упровадженням виникне дискримінація за генетичними ознаками. Скажімо, чи не вийде так, що людина, у чийому генетичному паспорті є позначка про схильність до тяжкої недуги, матиме проблеми з працевлаштуванням? Чи не стане такий документ перешкодою для подружнього щастя? Та й у будь-якому випадку дуже вже некомфортно жити в постійному очікуванні хвороби. Інші ж гадають, що мова може йти усього лише про ретельніший фаховий добір. Вже сьогодні американця, хворого на діабет, не візьмуть на роботу, пов’язану з напругою і стресовими ситуаціями: адже діабетик — потенційний хворий на серце.

Зрозуміти побоювання противників поголовної паспортизації можна — у їхньому числі, до речі, і хворі на спадкові недуги, — але не можна і заперечити величезне значення цього процесу для медицини. Знаючи свою схильність, той же діабетик зможе скорегувати свій спосіб життя так, аби не піддаватися додатковому ризику.

Полку безсмертних прибуло?

Ось що розповів про перспективи появи у нас генетичного паспорта член-кореспондент НАНУ, завідувач відділу молекулярної генетики Інституту молекулярної біології та генетики професор Станіслав МАЛЮТА:

— Сьогодні наука про патогенез набула геть іншого вигляду. Якщо раніше доводилося боротися за «медичну генетику», то зараз дедалі більше говорять про генетичну медицину. Медицина майбутнього неодмінно стане генетичною, прямо пов’язаною з превентивною.

— Чи скоро у нас замість звичайної медичної картки з’явиться генетичний паспорт?

— Коли ми не просто розшифруємо геном людини, а зможемо кожну послідовність ДНК прив’язати до певної функції, зрозуміємо, як вона взаємодіє з іншими генами, лише тоді можна говорити про створення генетичного паспорта.

— У всьому світі медики активно використовують уже наявні знання.

— Йдеться про моногенні патології. Дійсно, для багатьох спадкових захворювань уже відпрацьовано точні й ефективні методи діагностики. Досить показова в цьому плані м’язова дистрофія Дюшена — найпоширеніше нервово-м’язове захворювання, що зустрічається з частотою приблизно 1 х 5000 новонароджених хлопчиків. Причина хвороби — мутації в гені дистрофіну, що призводять до загибелі м’язових волокон, а тяжка форма захворювання сприяє ранній інвалідизації та смерті хворого. Знання первинної структури гена дозволяє не лише вчасно поставити діагноз, визначити місцезнаходження дефекту в гені, а й працювати над програмами його корекції методами генотерапії.

— А взагалі, чи часто сьогодні застосовується генна терапія?

— Вкрай рідко. На даному етапі роботи ведуться переважно на лабораторних тваринах. Навіть відповідне законодавство поки відсутнє. Україна досі не прийняла закон, що дозволяє випробування трансгенних організмів, навіть рослин, не кажучи вже про тварин чи людину. А взяти, приміром, інсулінозалежний діабет — чому б не ввести в клітини людини нормальний ген інсуліну? Сьогодні цілком реально синтезувати чи виділити ген інсуліну і ввести його в ядро клітини, найкраще тієї, що за природою своєю має виробляти інсулін.

Проблема в іншому. Роблячи мікроін’єкції в ядро, ми ніколи не знаємо, у яке місце якої хромосоми вбудується цей ген. Процес, здебільшого, імовірнісний. Тому дуже рідко насаджений ген потрапляє на своє місце, зазвичай він опиняється в найрізніманітніших місцях геному. Такий ген, звісно, виправляє патологію, але, вбудовуючись де трапиться, він може призвести до мутацій. Тому, на мій погляд, генотерапевтичний вплив припустимий не лише за згодою пацієнта, а й за наявності його зобов’язання не народжувати дітей. Масове застосування генотерапії стане можливим лише тоді, коли ми навчимося проводити її з найвищою точністю. У противному разі ризикуємо пустити «гуляти» по світу нові мутації і пізніше доведеться виправляти генетичні дефекти, що виникли внаслідок нашого впливу.

— Чула, на Заході понад половина всіх досліджень в галузі генотерапії пов’язані з онкозахворюваннями.

— Дослідження молекулярно-генетичних причин і механізмів злоякісної трансформації, як і рання діагностика раку, стають дедалі актуальнішими, оскільки частота онкологічних захворювань стрімко зростає. Молекулярна онкогенетика — досить велике поле для науково-дослідної діяльності. Відомо, що будь-яка клітина ділиться певне число разів, після чого вмирає. Це явище — генетично запрограмована смерть клітини — отримало назву апоптоз. Так ось у ракової клітини апоптоз порушується, вона живе в багато разів довше, аніж звичайна клітина, стаючи відносно безсмертною. Сьогодні вчені шукають молекулярні механізми, задіяні в трансформації ракової клітини зі «смертної» у «безсмертну», намагаються з’ясувати, як пройти цей шлях у зворотний бік.

— Якщо нам поки так мало відомо про функціонування геному, а вже наявні знання не можемо використовувати без оглядки, чи не рано говорити про генетичний паспорт?

— Генетичний паспорт важливий, передусім, як елемент пізнання. У природознавстві ще не було такої галузі, де за сугубо пізнавальними процесами не стояла б практика. Вже накопичені знання і досвід дозволяють використовувати методи ДНК-технологій для лікування і запобігання ряду спадкових захворювань. Методи молекулярної діагностики виявляють не лише гени спадкових хвороб, а й гени схильності до того чи іншого захворювання.

Серед недуг, викликаних наявністю в геномі генів схильності, розрізняють захворювання із «пізнім початком» і мультифакторіальні хвороби. Перші (рак молочної залози, хорея Гентігтона, хвороба Альцгеймера, ряд нейродегенеративних захворювань) генетично можуть бути виявлені вже при народженні дитини, однак видимі симптоми недуги розвиваються в більш пізньому віці. Другі (наприклад, діабет, гіпертонія, атеросклероз, деякі онкозахворювання) також визначаються при народженні, але виявляються лише при несприятливих зовнішніх чинниках. Так, якщо людина з такою схильністю уникатиме шкідливих для неї чинників довкілля або дотримуватиметься необхідної дієти, то може ніколи і не занедужати на невиліковну хворобу. Та й початок невідворотної недуги можна серйозно відтягнути.

Зовні хлопчик, а за геномом... дівчинка

Не треба бути генетиком, аби помітити наявність у людей тієї чи іншої схильності. Якщо одна людина може курити «як паровоз» і бути відносно здоровою, в іншої дуже швидко розвивається рак легенів. Один може пити запоєм і нормально почуватися в хвилини просвітління, в іншого через пару років у наявності цироз печінки. Виявляється, усе це — «примхи» геному, однак занедужати чи ні залежить (і досить часто) від самої людини. Скажімо, далеко не всі, хто має схильність до раку молочної залози, занедужують на нього: виникнення хвороби прямо залежить від куріння. За статистикою, у жінок із такою схильністю куріння в молоді роки, і особливо в постменопаузальному періоді, майже в 20 (!) разів збільшує ризик отримати цю патологію. У декого генетично обумовлена чутливість до тютюнового диму, різноманітних оксидантів і сполук із посиленою продукцією вільних радикалів: у таких людей набагато частіше зустрічаються захворювання легень, у тому числі і хронічної пневмонії. Виявлено генетичну схильність до раку простати, інфаркту міокарда, астми, хвороби Паркінсона.

На Заході за допомогою ДНК-тестів обстежують плід у вагітних, новонароджених, членів сімей у тих випадках, коли спадкова хвороба охоплює багатьох родичів. Що являє собою пренатальна діагностика? Існує кілька методів. Найвідоміший — біопсия зародкової тканини. Однак ця процедура не зовсім безпечна: у 2% випадків при проведенні дослідження відбуваються ускладнення, що нерідко призводять до переривання вагітності. Ще один метод, котрий знаходиться поки в стадії розробки, полягає у виділенні клітин плоду з клітин крові матері.

В інших випадках проводять діагностику при штучному зачатті, на передімплантаційній стадії. Якщо захворювання наслідується за жіночою лінією, то у жінки беруть кілька овуляційних яйцеклітин і запліднюють у пробірці. Потім клітини окремих зародків досліджують на хромосомному рівні, відбирають здорову запліднену яйцеклітину, що не несе мутацій, й імплантують назад у матку. У цьому разі народжується стовідсотково здорова дитина.

У Японії всі немовлята проходять тест на 11 генетичних захворювань, у США — на 7, у Росії — на 2. В Україні новонароджених досліджують лише на фенілкетонурію, а в столиці ще й на гіпотиреоз. Тести на низку спадкових захворювань (наприклад, муковісцидоз, синдром Дауна) малюкам не проводять не лише через брак грошей, а й через те, що лікувати їх поки ні в нас, ні за кордоном не навчилися. Отже, гадають медики, немає сенсу і виявляти дану патологію. Є, щоправда, й такі недуги, котрі лікуються, причому досить просто. Приміром, адреногенітальний синдром. За цієї патології дитина має всі ознаки протилежної статі, і лікарі пологового будинку, не задумуючись, визначають хлопчика як дівчинку і навпаки. Можна лише уявити, скільки доведеться згодом пережити такій людині перш ніж вона набуде сама себе і визначить своє місце в цьому світі. Тим часом усього кілька ін’єкцій у перші дні життя можуть поставити усе на свої місця.

Генетично визначається і схильність до агресивної асоціальної поведінки. Доведено, що люди з одною зайвою У-хромосомою мають аномалії поведінки: вони агресивніші, схильні до руйнації та насильства. Багато злочинців зобов’язані своєю долею саме хромосомному наборові. Тому, знаючи про таку схильність дитини, батьки могли б із самого початку проводити профілактику, скеровуючи її енергію в «мирне русло». Адже наявність зайвої хромосоми в сприятливих умовах може розвинутися не в агресію, а в лідерські якості, що стануть великою підпоміччю в житті, допоможуть максимально реалізувати себе. Хоча не виключено, що реалізуються обидва боки «медалі».

Задля справедливості слід зазначити: мутації не завжди шкідливі для організму. Іноді, щоправда, досить рідко, вони можуть виявитися навіть корисними. Приміром, відомо, що СНІД, котрий викликається вірусом ВІЛ, у частини інфікованого населення розвивається повільно, а окремі індивідууми виявляють до нього разючу стійкість. Ці розбіжності обумовлені мутацією в одному з генів. Відсутність вироблюваного ним білка істотно утрудняє або унеможливлює проникнення патогенного вірусу в клітини. Сьогодні вчені намагаються навчитися використовувати даний факт у генотерапії СНІДу.

Медичний генетик — кожній районці!

Наявність у кожного громадянина генетичного паспорта — у даний час щось з області фантастики, особливо для нашої країни. Проте роботи з вивчення генетичної патології в Україні проводяться — на даний момент, в основному, у новонароджених і безплідних пар. Про них розповіла завідувач лабораторією генетичного моніторингу Інституту гігієни та медичної екології ім. А.Марзєєва професор Ольга ТИМЧЕНКО:

— Проблема, дійсно, стоїть досить гостро. За даними МОЗ України, у країні щороку народжується близько 12 тисяч дітей з уродженою і спадковою патологією. Саме уроджені і спадкові захворювання стабільно посідають друге місце в структурі смертності дітей першого року життя. Цю ж патологію має майже кожна третя мертвонароджена дитина. Водночас, за даними ВООЗ, до 50% уроджених дефектів виникає внаслідок тератогенезу — впливу на вагітну жінку шкідливих чинників. Однак часто впливу цих чинників можна запобігти.

Серйозну тривогу викликає стан нашого довкілля. Так, в Україні кількість забруднень на 1 кв. км площі в 6,5 разу вища, аніж у США, і в 3,2 — аніж у країнах ЄС. Близько 16% викидів в атмосферу є мутагенними. До 70% населення країни споживає дніпровську воду, якість якої, із точки зору вмісту мутагенів, дуже сумнівна. Точна інформація про хімічний склад підземних вод відсутня. Ерозія грунтів призводить до змивання добрив і пестицидів і забруднення поверхневих вод. А проблеми, пов’язані з генетичним впливом наслідків аварії на ЧАЕС...

Сьогодні експериментально продемонстровано: мутагени довкілля можуть провокувати мутації в соматичних клітинах, що в остаточному підсумку призводить до розвитку пухлини. Що стосується ушкоджень у статевих клітинах, то залежно від розміру і місця ушкодження існує ризик розвитку безпліддя, самовільного аборту, дитина може з’явитися на світ мертвою або з уродженими вадами розвитку.

Таким чином, проблема оцінки рівня генетичної безпеки чинників довкілля є більш ніж актуальною, а профілактика індукованого мутагенезу і тератогенезу може вважатися однією з головних у формуванні здоров’я населення. З огляду на це, у лютому 1999 р. президентським указом затверджено цільову комплексну програму генетичного моніторингу. Її головне завдання — виявити чинники ризику появи генетичної патології і розробити рекомендації з їхньої профілактики. Три роки моніторинг проводився в чотирьох регіонах — Чернівецькій, Івано-Франківській, Київській областях і м. Києві. З початку цього року розпочато моніторинг Житомирської області, у другій половині 2002-го передбачається розширити його ще на кілька областей.

— Що частіше за все провокує народження дитини з генетичною патологією?

— До початку роботи ми гадали, що основний ризик, наприклад, у Київській області, забрудненій радіонуклідами, пов’язаний із радіаційним чинником. Виявилося — із хронічними інфекційними захворюваннями плюс роботою на шкідливому виробництві та шкідливими звичками (палінням і зловживанням алкоголем). Сьогодні вже експериментально встановлено мутагенну дію більш ніж 1000 хімічних елементів, із якими контактує людина. Ушкодження хромосом у клітинах викликають різноманітні виробничі процеси, речовини, що використовуються в сільському господарстві, медпрепарати, харчові добавки.

Окрім хімічних речовин на формування уроджених пороків і спонтанних абортів впливає радіація, механічні, температурні й інші чинники. Є, приміром, дані про те, що при роботі матері в умовах високої температури, особливо при підвищеній вологості, збільшується частота появи дітей з уродженими аномаліями очей. Великі психоемоційні навантаження і важка фізична праця також можуть викликати ускладнення репродуктивної діяльності. Тим часом у 70% робітниць сільського господарства і 40% жінок, що трудяться на промислових підприємствах, характер роботи кваліфікується як важкий. А серед усіх працюючих у нічні зміни третину становлять жінки віком від 20 до 39 років.

— Що таке генетичний моніторинг?

— Систематичне спостереження за станом генофонду популяції. Воно дозволяє оцінювати існуючий мутаційний процес, прогнозувати його зміни і давати рекомендації людям, котрі перебувають у групі ризику. Приміром, якщо у людини в крові тривалий час підвищений або знижений рівень гормонів щитовидної залози, то вона відноситься до групи з підвищеним канцерогенним ризиком. Правильне і, головне, своєчасне лікування і дієта зможуть значно «відтягнути» початок захворювання, полегшити його протікання або зовсім «заблокувати» недугу. Однак сьогодні про це ніхто не говорить, і людина дізнається про захворювання вже тоді, коли запобігти йому неможливо. Взагалі, на мій погляд, медичний генетик має бути в штаті кожної лікарні чи поліклініки. Ось у рамках проведеної програми генетичного моніторингу в Київській області медичні генетики стали тісніше співробітничати з акушерами-гінекологами, і крива спонтанних абортів пішла донизу.

Якщо казати про технічний бік справи, то зараз моніторинг проводиться за даними акушерської, неонатологічної, педіатричної, патологоанатомічної, медико-генетичної служб МОЗ. Лікар діагностує захворювання, заповнює відповідну картку і передає її медичному генетику. Той, у свою чергу, вносить дані в комп’ютерний реєстр, а потім аналітики визначають поширеність даної патології, а також чинники, що провокують її розвиток.

— Які перші результати спостереження?

— Число патологічних генів у популяціях людини в усьому світі зростає. Це можна пояснити як підвищенням якості діагностики та реєстрації генетичних захворювань, так і дійсним збільшенням частоти патології. Дане збільшення відбувається за рахунок виключення природного добору у людини через підвищення рівня медичної допомоги, передусім вагітним, немовлятам і особам, котрі мають спадкову патологію; упровадження технологій штучного запліднення, планування сім’ї. Частота реєстрованих у новонароджених генетичних розладів у нашій країні порівняна з європейським рівнем. Щороку у нас з’являється на світ близько 350 дітей із хворобою Дауна, близько 300 — із множинними уродженими вадами розвитку, 90—100 — із редукційними вадами кінцівок, близько 400 — з розколиною губи і/або піднебіння, 120—140 — із спинномозковою грижею.

Понад 8 тис. бажаних вагітностей першого триместру в Україні щороку закінчуються спонтанним абортом. Вважається, що переважна більшість таких випадків може мати генетичну етиологію. Щодо ж мультифакторіальних хвороб (серцево-судинних, онкологічних, ендокринних, психічних й інших), котрі формуються при взаємодії як генетичних, так і чинників довкілля, то в структурі захворюваності населення України вони посідають відносно невелику частину. Однак при цьому є причиною інвалідності майже двох третин дітей-інвалідів і основної причини смерті населення. Тим часом питанням генетики мультифакторіальних захворювань у країні приділяється ще менше уваги, аніж уродженій патології у дітей.

Традиційно така неуважність до питань медичної генетики пояснюється браком грошей у країні. Забувають при цьому, що скупий платить двічі, а в нашому випадку — ще більше, адже одна гривня, вкладена в скрінінгову програму серед новонароджених, заощаджує 10 грн. у майбутньому. При цьому в країні, котра заявила про свій європейський вибір, гроші на проведення скрінінгу новонароджених навіть у столиці надходять із перебоями, у результаті чого часто зводиться нанівець сама ідея скрінінгу. Програма генетичного моніторингу також практично не фінансується. Біохімічний скрінінг вагітних, що у поєднанні з ультразвуковою діагностикою здатний виявляти до 80% всіх уроджених патологій у дородовому періоді, теж не проводиться. Розпорядження Кабінету міністрів України про створення Інституту медичної генетики не виконується...

Хоча отримані дані і потребують додаткових досліджень, вони й у нинішньому вигляді можуть використовуватися для розрахунку груп ризику по окремих захворюваннях. На їхній підставі можна стверджувати, що генетичний компонент у формуванні здоров’я населення посідає значно більше відведених для нього сьогодні 20%.

***

Доля, фатум, що тяжіє над людиною, — ці поняття споконвіку непокоять уяву філософів і поетів. Розшифровування геному людини і створення генетичних паспортів, можливо, поставить крапку не лише у вивченні причин виникнення і лікування спадкових хвороб, а й у давній суперечці: людина сама творець своєї долі чи усе визначено ще до її народження? Вже перші дослідження, пов’язані з вивченням геному — своєрідною книгою доль, написаною особисто для кожного, — підтвердили таки давню істину: на роду, дійсно, написано багато що. Та ось наскільки повеління здійсниться, залежить від самої людини, від її способу життя і знань.