РОКОВЫЕ ГЕНЫ, ИЛИ ЯЗЫК ОБЩЕНИЯ СУДЬБЫ С ЧЕЛОВЕКОМ

Пройдет не так уж много времени, и мы будем приходить к врачу не по поводу болезни, а с тем, чтобы ее предотвратить. Доктор же вместо традиционного вопроса «На что жалуетесь?» начнет выяснять, чем пациент может заболеть. Медицина станет преимущественно превентивной: вместо лекарств во многих случаях будут использоваться различные генные конструкции, могущие заменять собой больной ген либо перепрограммировать его. А вместо медицинской карты появится генетический паспорт, где будет отражено состояние хромосомного набора и определена предрасположенность человека к тем или иным заболеваниям, связанным с генными или хромосомными изменениями.

В несколько упрощенном варианте генетические паспорта (или карты) уже существуют на Западе. Изначально их создание предназначалось не столько для решения собственно медицинских задач, сколько для идентификации личности. Правоохранительные органы США используют результаты идентификационных исследований ДНК осужденных преступников, пробы биологического материала с мест происшествий и неопознанных человеческих останков. В Великобритании обязательному ДНК-тестированию подвергаются не только преступившие закон, но и подозреваемые в совершении правонарушений. В Западной Европе, США и Канаде «генетическая паспортизация» проводится по различным медицинским показаниям и просто по личному желанию граждан. Формируются индивидуальные и семейные базы генетических данных — словом, процесс начался.

Однако едва появившись на свет, генетический паспорт тут же приобрел ярых противников. В США уже несколько лет то затихает, то с новой силой разгорается дискуссия по поводу этической стороны использования таких документов. Некоторые полагают, что с их повсеместным внедрением возникнет дискриминация по генетическим признакам. Скажем, не получится ли, что у человека, в чьем генетическом паспорте отмечена предрасположенность к тяжкому недугу, возникнут проблемы с трудоустройством? Не станет ли такой документ препятствием для супружеского счастья? Да и в любом случае очень уж некомфортно жить в постоянном ожидании болезни. Другие же полагают, что речь может идти всего лишь о более тщательном профессиональном отборе. Уже сегодня американца, больного диабетом, не возьмут на работу, связанную с напряжением и стрессовыми ситуациями: ведь диабетик — потенциальный сердечник.

Понять опасения противников поголовной паспортизации можно — в их числе, кстати, и больные наследственными недугами, — но нельзя и отрицать огромное значение этого процесса для медицины. Зная свою предрасположенность, тот же диабетик сможет скорректировать свой образ жизни так, чтобы не подвергаться дополнительному риску.

Полку бессмертных прибыло?

Вот что рассказал о перспективах появления у нас генетического паспорта член-корреспондент НАНУ, заведующий отделом молекулярной генетики Института молекулярной биологии и генетики профессор Станислав Малюта:

— Сегодня наука о патогенезе приобрела совершенно иной облик. Если раньше приходилось бороться за «медицинскую генетику», то сейчас все больше говорят о генетической медицине. Медицина будущего непременно станет генетической, напрямую связанной с превентивной.

— Скоро ли у нас вместо обычной медицинской карточки появится генетический паспорт?

— Когда мы не просто расшифруем геном человека, а сможем каждую последовательность ДНК привязать к определенной функции, поймем, как она взаимодействует с другими генами, только тогда можно говорить о создании генетического паспорта.

— Во всем мире медики активно используют уже имеющиеся знания.

— Речь идет о моногенных патологиях. Действительно, для многих наследственных заболеваний уже отработаны точные и эффективные методы диагностики. Довольно показательна в этом плане мышечная дистрофия Дюшена — наиболее распространенное нервно-мышечное заболевание, которое встречается с частотой примерно 1 х 5000 новорожденных мальчиков. Причина болезни — мутации в гене дистрофина, что приводит к гибели мышечных волокон, а тяжелая форма заболевания способствует ранней инвалидизации и смерти больного. Знание первичной структуры гена позволяет не только вовремя поставить диагноз, определить местонахождение дефекта в гене, но и работать над программами его коррекции методами генотерапии.

— А вообще, часто ли сегодня применяется генная терапия?

— Крайне редко. На данном этапе работы ведутся преимущественно на лабораторных животных. Даже соответствующее законодательство пока отсутствует. Украина до сих пор не приняла закон, разрешающий испытания трансгенных организмов, даже растений, не говоря уж о животных или человеке. А взять, к примеру, инсулинзависимый диабет — почему бы не ввести в клетки человека нормальный ген инсулина? Сегодня вполне реально синтезировать или выделить ген инсулина и ввести его в ядро клетки, лучше всего той, которая по природе своей должна вырабатывать инсулин.

Проблема в другом. Делая микроинъекции в ядро, мы никогда не знаем, в какое место какой хромосомы встроится этот ген. Процесс в большинстве своем вероятностный. Поэтому очень редко пересаженный ген попадает на свое место, обычно он оказывается в самых разных местах генома. Такой ген, конечно, исправляет патологию, но, встраиваясь где попало, он может привести к мутациям. Поэтому, на мой взгляд, генотерапевтическое воздействие допустимо не только с согласия пациента, но и при наличии его обязательства не рожать детей. Массовое применение генотерапии станет возможным лишь тогда, когда мы научимся проводить ее с высочайшей точностью. В противном случае рискуем пустить «гулять» по свету новые мутации и позже придется исправлять генетические дефекты, возникшие вследствие нашего воздействия.

— Слышала, на Западе более половины всех исследований в области генотерапии связаны с онкозаболеваниями.

— Исследования молекулярно-генетических причин и механизмов злокачественной трансформации, равно как и ранняя диагностика рака, становятся все более актуальными, поскольку частота онкологических заболеваний стремительно растет. Молекулярная онкогенетика — довольно обширное поле для научно-исследовательской деятельности. Известно, что любая клетка делится определенное число раз, после чего умирает. Это явление — генетически запрограммированная смерть клетки — получило название апоптоз. Так вот у раковой клетки апоптоз нарушается, она живет во много раз дольше, нежели обычная клетка, становясь относительно бессмертной. Сегодня ученые ищут молекулярные механизмы, задействованные в трансформации раковой клетки из «смертной» в «бессмертную», пытаются выяснить, как пройти этот путь обратно.

— Если нам пока так мало известно о функционировании генома, а уже имеющиеся знания не можем использовать без оглядки, не рано ли говорить о генетическом паспорте?

— Генетический паспорт важен в первую очередь как элемент познания. В естествознании еще не было такой области, где бы за сугубо познавательными процессами не стояла практика. Уже накопленные знания и опыт позволяют использовать методы ДНК-технологий для лечения и предотвращения ряда наследственных заболеваний. Методы молекулярной диагностики выявляют не только гены наследственных болезней, но и гены предрасположенности к тому или иному заболеванию.

Среди недугов, вызванных наличием в геноме генов предрасположенности, различают заболевания с «поздним началом» и мультифакториальные болезни. Первые (рак молочной железы, хорея Гентигтона, болезнь Альцгеймера, ряд нейродегенеративных заболеваний) генетически могут быть обнаружены уже при рождении ребенка, однако видимые симптомы недуга развиваются в более позднем возрасте. Вторые (например, диабет, гипертония, атеросклероз, некоторые онкозаболевания) также определяются при рождении, но проявляются только при неблагоприятных внешних факторах. Так, если человек с такой предрасположенностью будет избегать вредных для него факторов окружающей среды или соблюдать необходимую диету, то может никогда и не заболеть неизлечимым недугом. Да и начало неотвратимой болезни можно серьезно оттянуть.

Внешне мальчик, а по геному... девочка

Не нужно быть генетиком, чтобы заметить наличие у людей той или иной предрасположенности. Если один человек может курить «как паровоз» и быть относительно здоровым, у другого очень быстро развивается рак легких. Один может пить запоем и нормально чувствовать себя в минуты просветления, у другого через пару лет налицо цирроз печени. Оказывается, все это — «капризы» генома, однако заболеть или нет зависит (и довольно часто) от самого человека. Скажем, далеко не все, имеющие предрасположенность к раку молочной железы, заболевают им: возникновение болезни напрямую зависит от курения. По статистике, у женщин с такой предрасположенностью курение в молодые годы, и особенно в постменопаузальном периоде, почти в 20 (!) раз увеличивает риск заполучить эту патологию. У некоторых генетически обусловлена чувствительность к табачному дыму, различным оксидантам и соединениям с усиленной продукцией свободных радикалов: у таких людей намного чаще встречаются заболевания легких, в том числе и хроническая пневмония. Обнаружена генетическая предрасположенность к раку простаты, инфаркту миокарда, астме, болезни Паркинсона.

На Западе с помощью ДНК-тестов обследуют плод у беременных, новорожденных, членов семей в тех случаях, когда наследственная болезнь охватывает многих родственников. Что представляет собой пренатальная диагностика? Существует несколько методов. Наиболее известный — биопсия зародышевой ткани. Однако эта процедура не совсем безопасна: в 2% случаев при проведении исследования происходят осложнения, нередко приводящие к прерыванию беременности. Еще один метод, находящийся пока в стадии разработки, заключается в выделении клеток плода из клеток крови матери.

В других случаях проводят диагностику при искусственном зачатии, на предымплантационной стадии. Если заболевание наследуется по женской линии, то у женщины берут несколько овуляционных яйцеклеток и оплодотворяют в пробирке. Затем клетки отдельных зародышей исследуют на хромосомном уровне, отбирают здоровую оплодотворенную яйцеклетку, не несущую мутаций, и имплантируют обратно в матку. В этом случае рождается заведомо здоровый ребенок.

В Японии все младенцы проходят тест на 11 генетических заболеваний, в США — на 7, в России — на 2. В Украине новорожденных исследуют только на фенилкетонурию, а в столице еще и на гипотиреоз. Тесты на целый ряд наследственных заболеваний (например, муковисцидоз, синдром Дауна) малышам не проводят не только из-за нехватки денег, но и из-за того, что лечить их пока ни у нас, ни за рубежом не научились. Следовательно, полагают медики, нет смысла и выявлять наличие данной патологии. Есть, правда, и такие недуги, которые лечатся, причем довольно просто. К примеру, адреногенитальный синдром. При этой патологии ребенок имеет все признаки противоположного пола, и врачи роддома, не задумываясь, определяют мальчика как девочку и наоборот. Можно лишь представить, сколько придется впоследствии пережить такому человеку, прежде чем он обретет самого себя и определит свое место в этом мире. Между тем всего несколько инъекций в первые дни жизни могут поставить все на свои места.

Генетически определяется и предрасположенность к агрессивному асоциальному поведению. Доказано, что люди с одной лишней Y-хромосомой имеют аномалии поведения: они более агрессивны, склонны к разрушению и насилию. Многие преступники обязаны своей судьбой именно хромосомному набору. Поэтому, зная о такой предрасположенности ребенка, родители могли бы с самого начала проводить профилактику, направляя его энергию в «мирное русло». Ведь наличие лишней хромосомы в благоприятных условиях может развиться не в агрессию, а в лидерские качества, которые станут большим подспорьем в жизни, помогут максимально реализовать себя. Хотя не исключено, что реализуются обе стороны «медали».

Справедливости ради стоит отметить: мутации не всегда вредны для организма. Иногда, правда, достаточно редко, они могут оказаться даже полезными. К примеру, известно, что СПИД, вызываемый вирусом ВИЧ, у части инфицированного населения развивается медленно, а отдельные индивидуумы обнаруживают к нему поразительную устойчивость. Эти различия обусловлены мутацией в одном из генов. Отсутствие производимого им белка существенно затрудняет или делает невозможным проникновение патогенного вируса в клетки. Сегодня ученые пытаются научиться использовать данный факт в генотерапии СПИДа.

Медицинский генетик — каждой районке!

Наличие у каждого гражданина генетического паспорта — в настоящее время нечто из области фантастики, в особенности для нашей страны. Тем не менее работы по изучению генетической патологии в Украине проводятся — на данный момент в основном у новорожденных и у бесплодных пар. О них рассказала заведующая лабораторией генетического мониторинга Института гигиены и медицинской экологии им. А.Марзеева профессор Ольга Тимченко:

— Проблема действительно стоит довольно остро. По данным Минздрава Украины, в стране ежегодно рождается около 12 тысяч детей с врожденной и наследственной патологией. Именно врожденные и наследственные заболевания стабильно занимают второе место в структуре смертности детей первого года жизни. Эту же патологию имеет почти каждый третий мертворожденный ребенок. В то же время, по данным ВОЗ, до 50% врожденных дефектов возникает вследствие тератогенеза — воздействия на беременную женщину вредных факторов. А ведь часто влияние этих факторов можно предотвратить.

Серьезную тревогу вызывает состояние нашей окружающей среды. Так, в Украине количество загрязнений на 1 кв.км площади в 6,5 раз выше, нежели в США, и в 3,2 — чем в странах ЕЭС. Около 16% выбросов в атмосферу являются мутагенными. До 70% населения страны потребляет днепровскую воду, качество которой, с точки зрения содержания мутагенов, весьма сомнительно. Точная информация о химическом составе подземных вод отсутствует. Эрозия почв приводит к смыву удобрений и пестицидов и загрязнению поверхностных вод. А проблемы, связанные с генетическим влиянием последствий аварии на ЧАЭС...

Сегодня экспериментально продемонстрировано: мутагены окружающей среды могут провоцировать мутации в соматических клетках, что в конечном итоге приводит к развитию опухоли. Что касается повреждений в половых клетках, то в зависимости от размера и места повреждения существует риск развития бесплодия, самопроизвольного аборта, ребенок может появиться на свет мертвым либо с врожденными пороками развития.

Таким образом, проблема оценки уровня генетической безопасности факторов окружающей среды является более чем актуальной, а профилактика индуцированного мутагенеза и тератогенеза может считаться одной из главных в формировании здоровья населения. Учитывая это, в феврале 1999 г. президентским указом утверждена целевая комплексная программа генетического мониторинга. Ее главная задача —выявить факторы риска появления генетической патологии и разработать рекомендации по их профилактике. Три года мониторинг проводился в четырех областях — Черновицкой, Ивано-Франковской, Киевской и г. Киеве. С начала этого года начат мониторинг Житомирской области, во второй половине 2002-го предполагается расширить его еще на несколько областей.

— Что чаще всего провоцирует рождение ребенка с генетической патологией?

— До начала работы мы полагали, что основной риск, например, в Киевской области, загрязненной радионуклидами, связан с радиационным фактором. Оказалось — с хроническими инфекционными заболеваниями плюс работой на вредном производстве и вредными привычками (курением и злоупотреблением алкоголем). Сегодня уже экспериментально установлено мутагенное действие более чем 1000 химических элементов, с которыми контактирует человек. Повреждения хромосом в клетках вызывают различные производственные процессы, вещества, которые используются в сельском хозяйстве, медпрепараты, пищевые добавки.

Кроме химических веществ на формирование врожденных пороков и спонтанных абортов влияют радиация, механические, температурные и другие факторы. Есть, к примеру, данные о том, что при работе матери в условиях высокой температуры, особенно при повышенной влажности, увеличивается частота появления детей с врожденными аномалиями глаз. Большие психоэмоциональные нагрузки и тяжелый физический труд также могут вызвать осложнения репродуктивной деятельности. Между тем у 70% работниц сельского хозяйства и 40% женщин, которые трудятся на промышленных предприятиях, характер работы квалифицируется как тяжелый. А среди всех работающих в ночные смены треть составляют женщины в возрасте от 20 до 39 лет.

— Что такое генетический мониторинг?

— Систематическое наблюдение за состоянием генофонда популяции. Оно позволяет оценивать существующий мутационный процесс, прогнозировать его изменения и давать рекомендации людям, находящимся в группе риска. К примеру, если у человека в крови длительное время повышен или снижен уровень гормонов щитовидной железы, то он относится к группе с повышенным канцерогенным риском. Правильное и, главное, своевременное лечение и диета смогут значительно «оттянуть» начало заболевания, облегчить его протекание либо вовсе «заблокировать» недуг. Но сегодня об этом никто не говорит, и человек узнает о заболевании уже тогда, когда предотвратить его невозможно. Вообще, на мой взгляд, медицинский генетик должен быть в штате каждой больницы или поликлиники. Вот в рамках проводимой программы генетического мониторинга в Киевской области медицинские генетики стали теснее сотрудничать с акушерами-гинекологами, и кривая спонтанных абортов пошла вниз.

Если говорить о технической стороне дела, то сейчас мониторинг проводится по данным акушерской, неонатологической, педиатрической, патологоанатомической, медико-генетической служб Минздрава. Врач диагностирует заболевание, заполняет соответствующую карточку и передает ее медицинскому генетику. Тот, в свою очередь, вносит данные в компьютерный реестр, а затем аналитики определяют распространенность данной патологии, а также факторы, провоцирующие ее развитие.

— Каковы первые результаты наблюдения?

— Число патологических генов в популяциях человека во всем мире растет. Это можно объяснить как повышением качества диагностики и регистрации генетических заболеваний, так и действительным увеличением частоты патологии. Данное увеличение происходит за счет исключения естественного отбора у человека из-за повышения уровня медицинской помощи, в первую очередь беременным, младенцам и лицам, имеющим наследственную патологию; внедрения технологий искусственного оплодотворения, планирования семьи. Частота регистрируемых у новорожденных генетических расстройств в нашей стране сопоставима с европейским уровнем. Ежегодно у нас появляется на свет около 350 детей с болезнью Дауна, около 300 — с множественными врожденными пороками развития, 90-100 — с редукционными пороками конечностей, около 400 — с расщелиной губы и/или неба, 120—140 — со спинномозговой грыжей.

Более 8 тыс. желанных беременностей первого триместра в Украине ежегодно заканчиваются спонтанным абортом. Считается, что подавляющее большинство таких случаев могут иметь генетическую этиологию. Относительно же мультифакториальных болезней (сердечно-сосудистых, онкологических, эндокринных, психических и других), которые формируются при взаимодействии как генетических, так и факторов внешней среды, то в структуре заболеваемости населения Украины они занимают относительно небольшую часть. Но при этом являются причиной инвалидности почти двух третей детей-инвалидов и основной причиной смерти населения. Между тем вопросам генетики мультифакториальных заболеваний в стране уделяется еще меньше внимания, чем врожденной патологии у детей.

Традиционно такое невнимание к вопросам медицинской генетики объясняется недостатком денег. Забывают при этом, что скупой платит дважды, а в нашем случае — еще больше, ибо одна гривня, вложенная в скрининговую программу среди новорожденных, экономит 10 грн. в будущем. При этом в стране, заявившей о своем европейском выборе, деньги на проведение скрининга новорожденных даже в столице поступают с перебоями, в результате чего часто сводится на «нет» сама идея скрининга. Программа генетического мониторинга также практически не финансируется. Биохимический скрининг беременных, который в сочетании с ультразвуковой диагностикой способен выявлять до 80% всех врожденных патологий в дородовом периоде, тоже не проводится. Распоряжение Кабинета министров Украины о создании Института медицинской генетики не выполняется...

Хотя полученные данные и требуют дополнительных исследований, но и в нынешнем виде могут использоваться для расчета групп риска по отдельным заболеваниям. На их основании можно утверждать, что генетический компонет в формировании здоровья населения занимает значительно больше отведенных для него сегодня 20%.

***

Судьба, рок, довлеющий над человеком, — эти понятия извечно будоражат воображение философов и поэтов. Расшифровка генома человека и создание генетических паспортов, возможно, поставят точку не только в изучении причин возникновения и лечения наследственных болезней, но и в давнем споре: человек сам творец своей судьбы или все предопределено еще до его рождения? Уже первые исследования, связанные с изучением генома — своеобразной книгой судеб, написанной лично для каждого, — подтвердили опять-таки древнюю истину: на роду действительно написано многое. Но вот насколько предписание исполнится, зависит от самого человека, от его образа жизни и знаний.