Нова зброя проти невидимого ворога

Протягом останнього десятиліття однією з найактуальніших проблем медицини залишається резистентність до антибіотиків багатьох збудників захворювань людини та тварин.

Ера антибіотиків розпочалася у 20-ті роки ХХ ст. із відкриття пеніциліну американським лікарем Олександром Флемінгом. У роки Другої світової війни завдяки пеніциліну було врятовано тисячі життів. Але згодом лікарі зіштовхнулися з неочікуваними ускладненнями: пеніцилін здатний викликати потужні алергічні реакції, а у великих дозах — токсичний для організму.

У наступні роки розпочинається розробка принципів раціональної антибіотикотерапії, тобто встановлення доз, що ефективно лікують захворювання, не порушуючи нормального функціонування організму. Створюються тисячі нових антибіотиків, які стають надійними помічниками лікарів у боротьбі з багатьма захворюваннями, що раніше вважалися невиліковними.

Завдяки відкриттю можливості отримання антибіотиків шляхом прямого хімічного синтезу препарати стають матеріально доступними. Антибіотики вільно продаються в аптеках, оскільки вважається, що у терапевтичних дозах вони безпечні. Врешті-решт, ця доступність призводить до безконтрольного застосування препаратів населенням, внаслідок чого виникають штами бактерій, стійкі до антибіотиків. Уперше повідомлення про виділення таких мікроорганізмів з’явилося наприкінці 50-х років минулого століття. Їх кількість невпинно зростає. Крім того, застосування антибіотиків без нагляду фахівця призвело до порушення складу нормальної мікрофлори у більшої частини населення. Це спричинило зниження захисних сил організму людей, оскільки бактерії, що населяють кишечник, шкіру та слизові оболонки, є бар’єром для проникнення шкідливих мікроорганізмів і синтезують ряд речовин, необхідних для нормального функціонування органів та систем.

У такій ситуації особливо актуальним стає винайдення принципово нових засобів антимікробної терапії. Завдання досить складне, оскільки нові препарати не повинні мати недоліків, властивих антибіотикам. Основні вимоги до антибактеріальних препаратів включають:

вибіркову активність стосовно мікроорганізмів та безпечність для клітин людини; гіпоалергенність; відсутність впливу на роботу імунної системи; збереження балансу нормальної мікрофлори; відсутність формування у бактерій стійкості до препарату.

Одним із перспективних підходів до розв’язання цієї проблеми є розробка засобів антимікробної терапії та антисептиків на основі синтетичних порфіринів та їх похідних. Ці сполуки вже протягом тривалого часу з успіхом використовуються у терапії онкологічних захворювань. Крім того, є приклади застосування природних порфіринів для лікування інфекційних захворювань горла, піхви та кишечнику. Йдеться про широко відомий препарат «Хлорофіліпт», що є сумішшю порфіринових пігментів евкаліпту.

Декілька слів про природні порфірини та їх роль у живих організмах. Порфірини — це дуже поширені циклічні молекули, які створила природа в процесі еволюції для здійснення своїх найважливіших біологічних, фотохімічних і ферментативних реакцій. Ці молекули беруть участь у таких фундаментальних процесах життєдіяльності, як фотосинтез і дихання.

Найбільш відомі з природних порфіринів — хлорофіл та гем крові. Сьогодні, мабуть, кожен знає про виняткову роль хлорофілу у процесі фотосинтезу, завдяки якому з неорганічних сполук синтезуються органічні і поповнюється запас кисню в атмосфері Землі. Гем, який входить до складу всім відомого гемоглобіну, відповідає за транспорт кисню по кров’яному руслу людини та тварин. Проте цим роль порфіринів у живих організмах не вичерпується. Відома велика кількість ферментних систем, що містять у своєму складі комплекси порфіринів із металами. Найбільш відомі з них цитохроми, каталаза та пероксидаза. Цитохроми — порфіринові комплекси заліза, які беруть участь у обміні речовин на рівні клітини. У процесі функціонування каталази та пероксидази відбувається розщеплення перекису водню та інших шкідливих для клітини радикалів. Отже, ці ферменти захищають живу клітину від руйнування. Крім того, порфіринові структури входять до складу таких важливих біологічних молекул, як вітаміни. Порушення порфіринового обміну викликає тяжкі захворювання — анемію, рак, нейропсихічні розлади, порфірії, червоний вовчак.

Вивчення природних порфіринів, відкриття їхніх унікальних властивостей стало підґрунтям для створення синтетичних порфіринів, які, поряд із природними, широко використовуються в різних наукових дослідженнях, у промисловості фарбуючих пігментів, напівпровідників та каталізаторів. Синтетичні порфірини мають ряд переваг, порівняно з природними, а саме: легший і дешевий спосіб отримання великих кількостей речовини та чітко визначений хімічний склад, що є дуже важливими факторами для наукових досліджень і широкого використання у промисловості й медицині.

Активно вивчається можливість синтезу на основі порфіринових систем нових ефективних замінників крові, термо- та світлостабілізаторів, лікарських засобів, органічних напівпровідників, фарбуючих пігментів, а також барвників на їхній основі, джерел накопичення енергії сонця і блокаторів розпаду білкових молекул живих організмів під впливом рентгенівського й гамма-випромінювання. Вже тепер природні порфірини та їх синтетичні аналоги застосовуються в техніці, лакофарбовій, текстильній і паперовій промисловості, для фарбування бавовни, хімічних волокон та пластмас.

Широко використовує їх у дослідженнях і фармакологія. Останніми роками виявлено: деякі збудники інфекційних захворювань настільки призвичаїлися до паразитичного існування в організмі людини, що втратили здатність синтезувати власні порфірини й використовують для свого обміну речовин людські порфірини. Це дало можливість припустити, що введені до організму синтетичні порфірини можуть розпізнаватися бактеріями і включатися, замість природних, у обмін речовин. Оскільки синтетичні молекули відрізняються за будовою від природних, це включення може призводити до порушень процесів життєдіяльності мікроорганізмів та їх подальшої загибелі. Таким чином можна досягти вилучення патогенних (тобто небезпечних) мікробів без шкідливого впливу на нормальну мікрофлору організму.

В Одеському національному університеті ім. І.Мечникова працює єдина в Україні група дослідників, яка вивчає антимікробні властивості синтетичних порфіринів. Тут, об’єднані спільною метою, співпрацюють хіміки-органіки, біохіміки та мікробіологи. Слід зазначити, що такі дослідження активно проводяться в Росії, США, Ізраїлі, Японії та Бразилії, але сполуки, синтезовані українським вченими, не мають аналогів у світі.

Дослідження проводяться на клітинах золотистого стафілокока, кишкової палички та палички синього гною. Ці мікроорганізми відібрані не випадково.

Стафілокок поширений повсюди і часто входить до нормальної мікрофлори людини, звичайно колонізує носові ходи, черевну порожнину та пахвові ділянки. При пошкодженнях шкіри та слизових оболонок стафілококи проникають всередину організму і здатні уражати практично будь-які тканини й органи. При розмноженні стафілококів у продуктах харчування можливі отруєння з тяжкими проявами й наслідками. Кишкова паличка — представник нормальної мікрофлори кишечника людини, проте деякі її варіанти здатні за певних умов викликати численні захворювання. Паличка синього гною — один з основних збудників локальних та системних гнійно-запальних процесів, особливо в умовах стаціонарів. Найбільше ці бактерії уражають людей зі зниженим імунітетом (дітей та виснажених хворих).

За чотири роки досліджень у лабораторії Одеського національного університету протестовано десятки сполук. Відібрано декілька найактивніших синтетичних порфіринів та їх комплексів із металами. Дуже важливим є те, що відібрані сполуки виявляють бактерицидний характер, тобто вбивають клітини мікроорганізмів, тоді як більшість існуючих антибіотиків мають бактеріостатичний тип дії, тобто затримують на певний час розмноження бактерій. Цікаво також і те, що ці порфірини здатні підвищувати чутливість бактерій до антибіотиків. Це відкриває нові шляхи для модифікації препаратів, від яких довелося відмовитися через виникнення у бактерій стійкості до них. Можливо, хімічне зв’язування молекул антибіотиків із порфіринами дозволить не тільки знову звернутися до цих препаратів, а й знизити їх дозування, що, у свою чергу, сприятиме збереженню нормальної мікрофлори організму.

Відомо, що бактеріальна резистентність до антибіотиків зумовлена наявністю у мікробів маленьких, замкнених у кільце молекул ДНК, які зберігають інформацію про системи, необхідні для захисту клітини від шкідливої дії антибіотика. Такі структури називаються плазмідами. У разі зіткнення бактерії з препаратом на основі цієї інформації швидко синтезуються і об’єднуються в єдиний механізм «деталі» цієї системи. Швидке поширення стійких до антибіотиків мікроорганізмів пояснюється тим, що в одній клітині може бути багато копій таких молекул ДНК, якими бактерія може «поділитися» з найближчими сусідами.

Досліджені одеськими вченими сполуки здатні долати резистентність бактерій до антибіотиків, обумовлену плазмідами. Ці сполуки можуть вбудовуватися в молекули ДНК й викликати появу помилок у записаній на них інформації. Наслідком цього є розлад систем захисту бактерій від антибіотиків. У такій ситуації малоймовірне формування стійкості до синтетичних порфіринів за рахунок плазмід.

Препарати, створені одеськими хіміками, нетоксичні для організму. Нині проводяться дослідження з метою визначення оптимального дозування зазначених сполук для лікування інфекційних захворювань. Можна з упевненістю сказати, що у найближчі два роки препарати на основі синтетичних порфіринів, синтезованих в Україні, буде рекомендовано для місцевого застосування при лікуванні інфекційних захворювань ротової порожнини, шкірних хвороб та інфікованих ран. Такий спосіб використання не загрожує виникненням у бактерій резистентності до препаратів. Системне застосування (шляхом введення у кров’яне русло) можливе після проведення додаткових тривалих досліджень, оскільки сумний досвід із антибіотиками потребує виявлення віддалених наслідків впливу препаратів на патогенні мікроорганізми.