Михаил Тукало: "Единственный шанс для украинской науки — Centers of Excellence"

Михаил Тукало - один из немногих украинских ученых, вернувшихся из-за границы в Украину. Почти десять лет (1994–2002) он работал в Европейской лаборатории молекулярной биологии (Гренобль, Франция).

У него была возможность продолжить карьеру хоть в США, хоть в Японии. К тому времени работала лаборатория в родном институте, которой ученый продолжал руководить, и выезд за рубеж на всю жизнь не входил в его планы. Так что, взвесив все за и против, он решил, что благодаря приобретенному опыту сможет послужить развитию биологической науки и подготовке молодых ученых на родине.

С 2006 г. - заместитель директора по научной работе и заведующий отделом энзимологии белкового синтеза Института молекулярной биологии и генетики НАН Украины (ИМБиГ). Автор более 200 научных работ, опубликованных преимущественно в ведущих международных изданиях и, в частности, трех статей - в престижном журнале Science. Имеет высокие наукометрические показатели: по состоянию на середину 2017 г. индекс Гирша - 19, количество цитирований в Scopus - 2518, в Google Scholar - 3534.

Мы встретились с Михаилом Арсентьевичем в жаркий летний день в институте. Пока я искала его рабочий кабинет, заметила, что, несмотря на отпускной период, в научном учреждении бурлит жизнь, все время куда-то озабоченно пробегают сотрудники, лаборанты в белых халатах, в холле что-то заинтересованно обсуждает группа молодых людей.

Собственно, поводом для интервью послужила тема, вынесенная на одно из недавних заседаний президиума НАН Украины - "Новые подходы к созданию антибиотиков для лечения мультирезистентных форм туберкулеза".

- Михаил Арсентьевич, казалось бы, созданием лекарства должны заниматься научные учреждения медико-фармакологического профиля и фармкомпании. Чем вызвана ваша заинтересованность именно антибиотиками?

-Вы, несомненно, знаете, что проблема резистентности (устойчивости) микроорганизмов к антибиотикам приобретает все более угрожающие масштабы. Распространение устойчивых штаммов микроорганизмов нередко сводят на нет антибактериальную терапию. Человечество становится беззащитным перед инфекциями. Всемирная организация здравоохранения бьет в набат, эту проблему поднимали уже на двух заседаниях "Большой семерки", мировое сообщество призывает искать рациональные решения.

В прошлом году был обнародован отчет экспертной комиссии по проблеме антимикробной резистентности, подготовленный по заказу британского правительства. Команда экспертов под руководством известного экономиста Джима О'Нилла после полуторагодового изучения вопроса пришла к неутешительным выводам. До 2050 г. от болезней, вызванных супербактериями (устойчивыми к антибиотикам), если не принять срочные меры, на планете ежегодно будут умирать 10 млн людей. Убыток от супербактерий составит 100 трлн долл. ежегодно.

- И что предлагают эксперты, чтобы такой страшный прогноз не стал реальностью?

-Эксперты предложили британскому правительству ряд конкретных мер, однако их реализация потребует миллиардных инвестиций. Основные рекомендации такие:

- сократить использование антибиотиков в агропромышленном секторе; запретить применение в сельском хозяйстве антибиотиков, способных влиять на здоровье людей;

- усовершенствовать систему контроля за распространением резистентных микроорганизмов; способствовать более широкому использованию вакцин и альтернатив лечебным средствам;

- ввести финансовые стимулы для разработки новых лекарств и тестов, позволяющих избежать применения антибиотиков там, где они не помогут;

- выплачивать фармацевтическим компаниям 1 млрд долл. за разработку каждого нового антибиотика.

- Надежда на то, что, прельстившись миллиардным "пряником", фармкомпании начнут искать новое средство против супербактерий?

-Сейчас в медицине используют огромное количество препаратов, и изобрести новое лекарство, более эффективное, чем имеющиеся, очень сложно. Поле поиска суживается, и затраты оцениваются уже не одним миллиардом, а значительно большей суммой - от 3 до 10 млрд долл. Процесс разработки нового препарата длится 12–15 лет. Причем нет никаких гарантий, что все стадии испытаний нового средства будут успешными. Поэтому фармфирмы не хотят рисковать и вкладывать сумасшедшие средства в разработку новых антибиотиков. Намного легче выпускать дорогое лекарство, например против нейродегенеративных заболеваний.

За последние четыре десятилетия удалось разработать лишь один новый противотуберкулезный препарат - бедахилин (Сиртуро). В 2012 г. американское агентство по лечебным средствам - FDA - одобрило его, а недавно уже зафиксированы случаи устойчивости возбудителей инфекции и к нему.

Бактерии очень изменчивы, их способность приспосабливаться к разным условиям, в том числе и к антибиотикам, просто поражает. Известно как минимум шесть природных способов, благодаря которым формируется устойчивость микроорганизмов к антибактериальным препаратам: мутации; активное размножение резистентных к антибиотикам бактерий; механизм "откачивания" (подобно насосу) лечебного средства; устойчивые бактерии через ДНК (плазмиды) передают приобретенную способность другим бактериям и т. п.

Среди инфекционных заболеваний туберкулез (ТБ) занимает первое место по смертности. Множественная устойчивость возбудителя ТБ к антибиотикам - одна из наиболее актуальных проблем современной медицины. В мире ежегодно 3 млн больных гибнут от его осложнений. Известные противотуберкулезные препараты (как так называемой первой, так и второй линии) в таких случаях неспособны справиться с инфекцией.

- По официальным данным, Украина входит в пятерку стран мира с наивысшими показателями распространения мультирезистентного туберкулеза.

- Ситуация у нас просто трагическая - частота первичной резистентности составляет 5–25% в зависимости от региона, а вторичная резистентность достигает 75!

Недавно руководство МЗ под фанфары объявило о бесплатной передаче Украине от международного фонда антибиотика для лечения мультирезистентного туберкулеза. Его хватит на 200 больных. А что делать другим 10 тысячам, у которых устойчивая форма ТБ и нечем лечиться?

Уровень заболеваемости туберкулезом в Украине очень высок, в среднем по стране этот показатель составляет 67,2 случая на 100 тыс. населения, но ситуация значительно отличается по регионам. Наихудшая - в южных областях, где заболеваемость кое-где достигает 100 случаев (на 100 тыс.). Это уже порог пандемии, когда ситуация становится неконтролируемой. Особая опасность в том, что четверть больных ТБ имеет устойчивую форму, лечение которой обходится как минимум в десять раз дороже, да и эффективность его часто низкая, а то и нулевая.

- Это данные официальной статистики. А кто знает, какова ситуация с заболеваемостью ТБ в тюрьмах, в так называемых серых зонах и на неподконтрольных территориях? И при этом некоторые реформаторы предлагают лечить устойчивые формы ТБ амбулаторно.

- Принимая во внимание трудную ситуацию в стране и контингент больных, амбулаторно лечить ТБ, особенно устойчивые его формы, нереально. Нельзя переносить, будто через кальку, опыт стран, где ситуация с заболеваемостью ТБ несравнима с нашей.

- Проблема антибиотикорезистентности касается не только возбудителя туберкулеза. Британские эксперты подошли к проблеме системно, их рекомендации для нас также актуальны.

- Особенно это касается запрета на неконтролируемое использование антибиотиков как в медицине, так и в сельском хозяйстве. Врачи часто назначают антибиотики в случаях, когда в этом нет необходимости. Более того, такие препараты могут очень повредить организму больного - у него может возникнуть устойчивость к возбудителям инфекции. В агропромышленном комплексе животным в кормовые добавки добавляют антибиотики. С продуктами животноводства они попадают в организм людей, вследствие чего также вырабатывается резистентность. Для Украины это очень серьезная проблема. Кстати, председатель парламентского комитета по вопросам здравоохранения Ольга Богомолец после встречи с врачами немецкой клиники, где проходили лечение наши ребята, раненные в АТО, заметила: специалисты обратили внимание на то, что у бойцов высокая устойчивость к антибиотикам. О причинах этого можно лишь догадываться, но факт является фактом.

- Вы с коллегами работаете над разработкой принципиально новых антибиотиков, в частности для лечения мультирезистентных форм туберкулеза. В чем их особенность?

-Вот в такой безвыходной ситуации и понадобилась фундаментальная наука, которая не идет проторенными тропами, а ищет другие, неизведанные пути.

Мы пошли путем поиска молекулярных мишеней, которые являются узким местом для жизнеспособности бактерий, их, так сказать, ахиллесовой пятой. Использование такого рационального способа ускоряет поиск и повышает шанс, что антибиотик на выходе будет работать.

Два первых этапа этого 12-летнего пути - это изобретение новых лекарств и их разработка. На этих этапах прежде всего нужно идентифицировать молекулярные мишени и установить, что определенная биомолекула связана с развитием конкретной патологии, а потом провести ее всестороннее тестирование. Среди молекулярных мишеней почти половина - ферменты. Перечень ферментов включает в себя аминоацил-тРНК-синтетазы (АРСазы), которые в биосинтезе белка являются центральными и в жизнедеятельности любого живого существа, в том числе бактерии, выполняют ключевую роль. В отделе энзимологии белкового синтеза нашего института АРСазы изучают уже много лет - работы проводились совместно с Европейской молекулярно-биологической лабораторией (European Molecular Biology Laboratory, EMBL).

У нас большой опыт изучения пространственных структур разных ферментов. И вот мы заметили, что между активными центрами некоторых ферментов человека и прокариотов есть структурные различия. Например, активные центры некоторых ферментов патогенных бактерий имеют открытую конформацию в отличие от таковых для человека. Если их каким-то образом затормозить, то затормозится и жизнь бактерии. Более того, есть шанс, что при этом не будут ингибироваться ферменты человека, то есть такие кандидаты на лекарство не будут токсичными. Это нас и подтолкнуло искать принципиально новые антибиотики.

- И уже есть подтверждение, что вы на правильном пути?

-Сначала нужно было убедиться, что мишень работает. Нам повезло с одной американской фирмой, которая предложила провести исследования, - их результаты нас очень порадовали. Мы в сотрудничестве с доктором С. Кусаком (Гренобльское отделение EMBL) исследовали третичную структуру фермента в комплексе с транспортной РНК и их препаратом против грибковой инфекции (AN2690) с помощью рентгенографии и поняли механизм действия антибиотика, то есть почему биосинтез белка прекращается.

Это был прорыв - обнаружение абсолютно нового механизма действия антибиотика. У нас вышла публикация в журнале Science (Rock, F.L., Mao W, Yaremchuk A., Tukalo M., Crepin, T., Zhou, H., Zhang, Y.K., Hernandez, V., Akama, T., Baker, S.J., Plattner, J., Shapiro, L., Martinis, S.A., Benkovic, S.J., Cusack, S., Alley, M.R. An antifungal agent inhibits an aminoacyl-trna synthetase by trapping tRNA in editing site. - Science (2007), 316, 1759–1761).

Но самое главное то, что мы нашли новую мишень - лейцил-тРНК-синтетазу и использовали это в дальнейших исследованиях, связанных с поиском противотуберкулезных антибиотиков. Эти исследования проводились совместно с отделом медицинской химии нашего института, которым руководит профессор Сергей Ярмолюк. Специалисты этого отдела разработали метод виртуального скрининга. У них есть огромная библиотека соединений (примерно полмиллиона). С помощью специальной компьютерной программы мы отобрали химические соединения, которые более всего подходили к активному центру фермента, и провели их биохимическое тестирование.

Михаил Тукало и Сергей Ярмолюк

Дальнейшие исследования проводили в сотрудничестве с Национальным институтом аллергологии и инфекционных заболеваний США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases - NIAID) - ведущим учреждением этого профиля в мире. Коллеги из NIAID помогли нам с тестированием около тысячи соединений, проверив действие наших веществ на туберкулезную палочку. В Украине, к сожалению, невозможно было провести такие исследования.

Результаты тестирования на штаммах микобактерий туберкулеза, устойчивых к наиболее распространенным антибиотикам, нас вдохновили. Даже при минимальной концентрации химического вещества тормозился рост бактерий. Например, вот штамм, устойчивый к изониазиду, наиболее распространенному антибиотику. Чтобы подавить эту бактерию, нужно 200 микромоль изониазида, а нашего препарата достаточно 0,2. Действие двух наших препаратов проверено на пяти резистентных штаммах, и все тесты показали положительные результаты. То есть разработанные нами соединения активны относительно соответствующих резистентных штаммов.

После этого мы провели ADME-эксперимент - исследование на человеческих клетках. Оказалось, что наши соединения, во-первых, не приводят к негативным побочным эффектам и, во-вторых, что особенно важно, обладают низкой цитотоксичностью относительно клеток печени человека.

- То есть теперь дело за преклиническими и клиническими исследованиями? Известно ли уже, когда и где они будут проводиться?

-На этот вопрос у меня пока что нет ответа. Уже больше года я в поисках, где можно провести эти исследования и где найти средства. Побывал в нескольких наших институтах, обращался к должностным лицам. К нам в ИМБиГ приходили некоторые депутаты, заинтересовались разработкой, пообещали помочь - и все.

- Есть государственная программа противодействия заболеванию туберкулезом. В ее рамках предусмотрены обеспечение лекарствами и научные исследования.

-Однако роль науки в ней непонятна. На одном из заседаний в МЗ предложили, чтобы 5% средств этой программы (всего на программу предусмотрено 3,3 млрд грн, и даже 5% - немалая сумма) выделялось на научные исследования. Услышав об этом, мы обратились в министерство с предложением провести преклинические и клинические исследования наших двух препаратов. Нас пригласили на одно рабочее заседание, потом на другое, а потом нам отказали.

- По расчетам, сколько средств нужно на преклинические и клинические исследования?

-На одно вещество нужно 10–
12 млн грн. У нас есть два вещества, которые нужно исследовать. Мы обратились в МЗ с документами, которые обосновывают наши расчеты. Получили ответ, что министерство не может выделить такие средства, поэтому мы должны обратиться в наши фармкомпании и благотворительные фонды.

Сейчас у нас есть предложения как из-за рубежа, так и от одной украинской фирмы. Однако если этим займется фирма, которая представляет фармбизнес, то, разумеется, все свои затраты она заложит потом в цену препарата. Если бы преклинические и клинические исследования поддержало государство, цена препарата осталась бы невысокой. Если же мы отдадим разработку в руки какой-то фармфирме, то стоимость лекарства будет слишком высокой, и в конце концов за это будут расплачиваться государство и сами больные.

- Как финансируется в нашем государстве фундаментальная наука, все мы знаем. Если не секрет, где удалось найти средства на это прорывное исследование?

-Основной этап исследований проведен за средства государственной целевой научно-технической программы по созданию лечебных средств, принятой в 2011 г. Программа просуществовала недолго, какие-то два года, и ее закрыли еще при предыдущей власти. С того времени средств не выделяли, только недавно мы получили грант УНТЦ, но работа, несмотря на все, продвигалась. Иногда даже удивляюсь, как при мизерном финансировании удалось все это сделать. Наверное, потому, что люди у нас по-настоящему преданы науке.

- В коридоре института я встретила молодых людей. Кого-то, несмотря на все, интересует наука?

-Молодежь у нас есть, но, что очень беспокоит, уже с третьего курса убегает. Не сомневаюсь, что мои нынешние аспиранты выедут после защиты диссертации за рубеж.

Для нас было большим ударом прошлогоднее 30-процентное сокращение. Понятно, что это ограничило количество мест и для молодых.

Наш институт одним из первых в НАНУ провел лицензирование для аспирантуры. Получили 15 мест.

- И какой был конкурс?

-Заявок было шесть, поступили трое.

- Провальный эксперимент?

-Мы поняли, что подготовку будущих ученых нужно вести со школы. Есть умные, мотивированные к обучению дети на периферии, и нужно их заинтересовывать заниматься наукой.

- Некоторые научные учреждения пошли путем организации летних школ.

- В нашем институте тоже работает летняя школа. Но этого недостаточно.

По моему мнению, нужно создавать Centers of Excellence (дословно с англ. - центры совершенства, чаще переводится как центры передового опыта. - Ред.).Наподобие тех, что действуют за рубежом. Чтобы способные и мотивированные молодые люди могли поступать в такие центры в магистратуру и аспирантуру. Такие центры должны быть междисциплинарными и создаваться по научным направлениям с признанным в мире уровнем. В Centers of Excellence должны быть сконцентрированы лучшие научные силы и передовые разработки. Там должны работать ученые и академии, и университетов. Например, в Страсбурге есть институт молекулярной биологии. В одной лаборатории над одним проектом работают профессор университета и старший научный работник этого института. Их объединяет проект, и неважна привязка к определенному учреждению. И еще очень важная вещь - к работе в Centers of Excellence следует привлечь фирмы, заинтересованные выпускать инновационный продукт.

- Похоже, наши реформаторы хотят перенести эту идею на так называемые исследовательские университеты.

-Чтобы у нас появился настоящий исследовательский университет, мало строчки в законе - для этого нужны миллиардные капиталовложения и многолетние усилия. Будь моя воля, я бы создал Centers of Excellence при мощных научных учреждениях, которые сосредоточились бы на стратегических научных направлениях. Время работает не на нас, и потому считаю, что создание таких центров - последний шанс для нашей науки.