Бутоны и завязи на стволе клеточной терапии

(Продолжение.
Начало в №20, 2006 г.)

Олимпийские кольца надежды

В 2002 году, в преддверии Олимпиады в Солт-Лейк-Сити, ученые университета Юты вызвали всеобщее восхищение, продемонстрировав выращенные из стволовых клеток нервные волокна, сплетенные в олимпийские кольца. Тогда казалось, что уже через несколько лет удастся вырастить по заказу любой орган человеческого тела, необходимый для трансплантации. На данный момент при помощи биодеградирующих матриксов (методом трехмерной тканевой инженерии) удалось вырастить многослойные имплантанты кожи, хрящевой ткани, фрагменты сосудов, зуб (у крысы) и даже фалангу пальца. При этом ученые столкнулись с необходимостью не только формирования самого органа, но и обеспечения его кровоснабжением и иннервацией. Не обещает быть легким и процесс трансплантации так называемых артифициальных органов. Правда, трансплантация искусственно выращенного мочевого пузыря уже вполне успешно произведена семи пациентам с врожденным пороком этого органа. Выращивали их в течение семи недель из стволовых клеток, полученных из ткани (мочевого пузыря) самих пациентов. За четыре года, прошедших с момента операции, никаких осложнений не зарегистрировано, а состояние пациентов значительно улучшилось.

При этом, если мочевой пузырь выращивали прямо «на тарелке» (послойно высаживая в питательную среду размноженные стволовые клетки), то некоторые человеческие органы пытаются выращивать в организмах подопытных животных. Так, например, норвежские исследователи, заметив, что спинной мозг куриного эмбриона поразительно быстро восстанавливается после травмы, решили вводить в пораженную область взрослые стволовые клетки человеческого костного мозга. Под влиянием новой микросреды трансплантированные клетки достаточно быстро приобретали свойства нейронов, способных вырабатывать, передавать и воспринимать нервные импульсы в пределах куриного мозга. Возможно, именно таким путем и придет к человечеству избавление от неизлечимых ныне повреждений нервных тканей.

Раковый корпус

Наличие определенных параллелей между поведением стволовых клеток и образованием злокачественных опухолей замечено давно. Главное отличительное свойство эмбриональных стволовых клеток — способность делиться в течение длительного времени, оставаясь недифференцированными (аналогично принципам поведения раковых клеток). Кроме того, существовали еще некоторые аспекты, которые с трудом поддавались объяснению. Так, например, наиболее подверженными злокачественному перерождению оказывались самые короткоживущие клетки в организме — крови, кожи и слизистой пищеварительного тракта. Продолжительности жизни каждой такой отдельно взятой клетки явно не хватало для накопления критического количества мутаций, способных превратить здоровую клетку в онкогенную. Не совсем логичным казалось и поведение раковых клеток после химиотерапии. Согласно статистике, современные препараты уничтожают 99 процентов клеток опухоли. Опыты, поставленные в 1961 году, показали, что для образования новой опухоли из клеток уже существующей, введенных тому же пациенту в здоровые ткани, необходимо более миллиона таких клеток. Зато рецидивы опухолей после химиотерапии возникают с гораздо большей частотой.

Обнаружение в 1997 году специальных стволовых раковых клеток при лейкемии, а затем и при других формах онкологических патологий, существенно облегчило собирание этого фрагмента паззла. Если сбой происходит в стволовой клетке крови или кожи, с бешеной скоростью производящих недифференцированные клетки, то удивляться частоте и скорости развития онкопатологий этих органов не стоит. Точно так же обстоят дела и с возникновением рецидивов — простая раковая клетка не послужит началом новой опухоли, это по силам только стволовой клетке опухоли. На долю последних, по некоторым данным, может приходиться до 20 процентов всех раковых клеток (вернее, у такой доли раковых клеток обнаруживаются маркеры, приписываемые стволовым клеткам. Большинство экспертов считает, что по мере усовершенствования методики идентификации стволовых клеток эта величина будет стремительно снижаться).

Тем не менее вне зависимости от количественных показателей, принципиальный вывод из этой предпосылки очевиден — уничтожать нужно не все клетки опухоли, а только стволовые. И первые успешные шаги в этом направлении уже сделаны — в частности, американским ученым удалось при помощи специального препарата уничтожить у мышей, больных лейкемией, раковые стволовые клетки, оставив нормальные стволовые клетки неповрежденными.

Впрочем, на этом хитросплетения между клеточной терапией и онкологией не заканчиваются. Дело в том, что по мере культивирования стволовых клеток в искусственной среде в них также накапливаются различные генетические изменения, в том числе и те, которые встречаются у раковых клеток. Более того, чем дальше, тем больше в клетках накапливается именно таких нежелательных преобразований. В норме стволовые клетки функционируют в организме в строгом соответствии с теми сигналами, которые они получают от окружающих клеток, в том числе и в виде факторов роста. В условиях культивирования in vitro существенная часть этой «информационной среды» отсутствует. Выживают при этом не все клетки, а только оказавшиеся более приспособленным к такому «информационному голоду». В результате через несколько поколений в культуре остаются клетки, вообще не нуждающиеся в указаниях, когда и как им делиться, и делают они это совершенно бесконтрольно. Так что задача «управления» информационным потоком, поступающим в стволовые клетки, постепенно приобретает приоритетное значение. Причем не только в целях борьбы с раком.

Требуются дирижеры

Один из наиболее элегантных экспериментов в этом направлении был поставлен в Уэльсском медицинском колледже при Корнельском университете. Введя мышиным эмбрионам, страдающим врожденным пороком сердца, эмбриональные стволовые клетки и получив в результате убедительное улучшение состояния, ученые на этом не остановились. Затем они попробовали вводить стволовые клетки мышам, вынашивающим эти эмбрионы. Выяснив, что в результате таких инъекций в организме беременной мыши стимулируется выработка специфического гормона IGF-1, который с кровью матери попадает в развивающийся эмбрион и способствует исправлению врожденного дефекта, исследователи и вовсе решили ограничиться инъекцией самого гормона. Аналогичные исследования показали, что введение другого гормона животным, перенесшим инфаркт, способствует усиленному выбросу гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга в кровь, откуда они попадают в поврежденное сердце и помогают его восстановлению. Какие механизмы заставляют стволовые клетки донорского костного мозга, введенные просто в кровяное русло (проще говоря — в вену), самостоятельно находить очаги поражения, встраиваться куда нужно и начинать продуцировать клетки крови? Объяснить, за счет чего все это происходит, ученые пока не могут. Но и признаваться в этом не спешат, при малейших угрозах потери твердой научной почвы под ногами переходя на свой специфический птичий язык — хоуминг, пролиферация, трансдифференциация, энграфтинг, химеризм, фьюжн…

Дифференциация — процесс, при котором неспециализированная стволовая клетка приобретает определенную структуру или функцию. Иными словами, превращается в специализированную клетку, например, нейрон или лейкоцит.

Пролиферация — процесс самовоспроизводства популяции стволовых клеток в течение длительного времени путем деления и без дифференциации.

Пластичность — способность взрослой стволовой клетки, обнаруженной в одной ткани или органе, «перепрограммироваться» на дифференциацию в клетку другой ткани.

Трансдифференциация — способность специализированных клеток «возвращаться» на стадию стволовой клетки с последующей специализацией в клетку другого типа.

Хоуминг — в узком смысле этого слова — способность гемопоэтических клеток мигрировать в костный мозг; в более широком смысле — способность стволовых клеток мигрировать в свою стволовую нишу («место прописки» или поврежденный орган).

Химеризм — в широком смысле слова — возникновение организма, клетки которого содержат генотипы различных организмов; в узком смысле слова — сосуществование своих и донорских стволовых клеток.