Новое оружие против невидимого врага

На протяжении последнего десятилетия одной из наиболее актуальных проблем медицины остается резистентность к антибиотикам многих возбудителей заболеваний человека и животных.

Эра антибиотиков началась в 20-е годы ХХ в. с открытия пенициллина американским врачом Александром Флемингом. Во время Второй мировой войны благодаря пенициллину были спасены тысячи жизней. Но со временем врачи столкнулись с непредвиденными осложнениями: пенициллин способен вызывать мощные аллергические реакции, а в больших дозах — токсичен для организма.

В последующие годы начинается разработка принципов рациональной антибиотикотерапии, то есть установление доз, которые эффективно лечат заболевание, не нарушая нормального функционирования организма. Создаются тысячи новых антибиотиков, ставших надежными помощниками врачей в борьбе со многими заболеваниями, которые ранее считались неизлечимыми.

Благодаря открытию возможности получения антибиотиков путем прямого химического синтеза препараты становятся материально доступными. Антибиотики свободно продаются в аптеках, поскольку считается, что в терапевтических дозах они безопасны. В конце концов, эта доступность приводит к бесконтрольному применению препаратов населением, вследствие чего возникают штаммы бактерий, устойчивые к антибиотикам. Впервые сообщение о выделении таких микроорганизмов появилось в конце 50-х годов прошлого века. Их количество неуклонно возрастает. Кроме того, употребление антибиотиков без наблюдения специалиста привело к нарушению состава нормальной микрофлоры у большей части населения. Это повлекло за собой снижение защитных сил организма людей, поскольку бактерии, населяющие кишечник, кожу и слизистые оболочки, образуют барьер для проникновения вредных микроорганизмов и синтезируют ряд веществ, необходимых для нормального функционирования органов и систем.

В такой ситуации особенно актуальным становится изобретение принципиально новых способов антимикробной терапии. Задача достаточно сложна, поскольку новые препараты не должны обладать недостатками, присущими антибиотикам. Основные требования к антибактериальным препаратам включают: выборочную активность относительно микроорганизмов и безопасность для клеток человека; гипоаллергенность; отсутствие влияния на работу иммунной системы; сохранение баланса нормальной микрофлоры; отсутствие формирования у бактерий устойчивости к препарату.

Одним из перспективных подходов к решению этой проблемы является разработка способов антимикробной терапии и антисептиков на основе синтетических порфиринов и их производных. Эти соединения уже длительное время успешно используются в терапии онкологических заболеваний. Кроме того, существуют примеры применения природных порфиринов для лечения инфекционных заболеваний горла, влагалища и кишечника. Речь идет о широко известном препарате «Хлорофиллипт», являющегося смесью порфириновых пигментов эвкалипта.

Несколько слов о природных порфиринах и их роли в живых организмах. Порфирины — это широко распространенные циклические молекулы, которые создала природа в процессе эволюции для осуществления своих наиболее важных биологических, фотохимических и ферментативных реакций. Эти молекулы принимают участие в таких фундаментальных процессах жизнедеятельности, как фотосинтез и дыхание.

Наиболее известные из природных порфиринов — хлорофилл и гемм крови. Сегодня, пожалуй, каждый знает об исключительной роли хлорофилла в процессе фотосинтеза, благодаря которому из неорганических соединений синтезируются органические и пополняется запас кислорода в атмосфере Земли. Гемм, входящий в состав всем известного гемоглобина, отвечает за транспортировку кислорода по кровяному руслу человека и животных. Однако этим роль порфиринов в живых организмах не ограничивается. Известно большое количество ферментных систем, содержащих комплексы порфиринов с металлами. Наиболее известные из них — цитохромы, каталаза и пероксидаза. Цитохромы — порфириновые комплексы железа, принимающие участие в обмене веществ на уровне клетки. В процессе функционирования каталазы и пероксидазы происходит расщепление перекиси водорода и других вредных для клетки радикалов. Следовательно, эти ферменты защищают живую клетку от разрушения. Кроме того, порфириновые структуры входят в состав таких важных биологических молекул, как витамины. Нарушение порфиринового обмена вызывает тяжелые заболевания — анемию, рак, нейропсихические расстройства, порфирии, красную волчанку.

Изучение природных порфиринов, открытие их уникальных свойств легло в основу создания синтетических порфиринов, которые, наряду с природными, широко используются в различных научных исследованиях, в промышленности красящих пигментов, полупроводников и катализаторов. Синтетические порфирины обладают рядом преимуществ, по сравнению с природными, в частности, более легким и дешевым способом получения больших количеств вещества и четко определенным химическим составом. Эти качества являются крайне важными факторами для научных исследований и широкого использования в промышленности и медицине.

Активно изучается возможность синтеза на основе порфириновых систем новых эффективных заменителей крови, термо- и светостабилизаторов, лекарственных средств, органических полупроводников, красящих пигментов, а также красителей на их основе, источников накопления энергии солнца и блокаторов распада белковых молекул живых организмов под влиянием рентгеновского и гамма-излучения. Уже в настоящее время природные порфирины и их синтетические аналоги применяются в технике, лакокрасочной, текстильной и бумажной промышленности для окрашивания хлопка, химического волокна и пластмасс.

Широко использует их в исследованиях и фармакология. В последние годы обнаружено: некоторые возбудители инфекционных заболеваний настолько приспособились к паразитическому существованию в организме человека, что утратили способность синтезировать собственные порфирины и используют для своего обмена веществ человеческие порфирины. Это дало возможность предположить, что введенные в организм синтетические порфирины могут распознаваться бактериями и включаться, вместо природных, в обмен веществ. Поскольку синтетические молекулы отличаются по строению от природных, такое включение может привести к нарушению процессов жизнедеятельности микроорганизмов и их дальнейшей гибели. Таким образом можно добиться изъятия патогенных (то есть опасных) микробов без вредного влияния на нормальную микрофлору организма.

В Одесском национальном университете им. И.Мечникова работает единственная в Украине группа исследователей, изучающая антимикробные свойства синтетических порфиринов. Здесь, объединенные общей целью, сотрудничают химики-органики, биохимики и микробиологи. Следует отметить, что такие исследования активно проводятся в России, США, Израиле, Японии и Бразилии, однако соединения, синтезированные украинскими учеными, не имеют аналогов в мире.

Исследования проводятся на клетках золотистого стафилококка, кишечной палочки и палочки синего гноя. Эти микроорганизмы отобраны не случайно.

Стафилококк распространен повсюду и часто входит в состав нормальной микрофлоры человека, обычно колонизирует носовые ходы, брюшную полость и подмышечные участки. При повреждениях кожи и слизистых оболочек стафилококки проникают в глубь организма и способны поражать практически любые ткани и органы. При размножении стафилококков в продуктах питания возможны отравления с тяжкими проявлениями и последствиями. Кишечная палочка — представитель нормальной микрофлоры кишечника человека, однако некоторые ее варианты способны в определенных условиях вызывать многочисленные заболевания. Палочка синего гноя — один из основных возбудителей локальных и системных гнойно-воспалительных процессов, особенно в условиях стационаров. Эти бактерии наиболее часто поражают людей с пониженным иммунитетом (детей и ослабленных больных).

За четыре года исследований в лаборатории Одесского национального университета протестированы десятки соединений. Отобраны несколько наиболее активных синтетических порфиринов и их комплексов с металлами. Очень важно то, что отобранные соединения проявляют бактерицидный характер, то есть убивают клетки микроорганизмов, тогда как большинство существующих антибиотиков обладают бактериостатическим типом действия — они задерживают на определенное время размножение бактерий. Любопытно также и то, что эти порфирины способны повышать чувствительность бактерий к антибиотикам. Это открывает новые пути для модификации препаратов, от которых пришлось отказаться из-за возникновения у бактерий устойчивости к ним. Возможно, химическое связывание молекул антибиотиков с порфиринами позволит не только снова обратиться к этим препаратам, но и снизить их дозирование, что, в свою очередь, будет способствовать сохранению нормальной микрофлоры организма.

Известно, что бактериальная резистентность к антибиотикам обусловлена наличием у микробов маленьких, замкнутых в кольцо молекул ДНК, которые хранят информацию о системах, необходимых для защиты клетки от вредного воздействия антибиотика. Такие структуры называются плазмидами. В случае столкновения бактерии с препаратом на основе этой информации быстро синтезируются и объединяются в единый механизм «детали» этой системы. Быстрое распространение устойчивых к антибиотикам микроорганизмов объясняется тем, что в одной клетке возможно множество копий таких молекул ДНК, которыми бактерия может «поделиться» с ближайшими соседями.

Исследованные одесскими учеными соединения способны преодолевать резистентность бактерий к антибиотикам, обусловленную плазмидами. Эти соединения могут встраиваться в молекулы ДНК и вызывать появление ошибок в записанной на них информации. Последствием этого является разлад систем защиты бактерий от антибиотиков. В такой ситуации маловероятно формирование устойчивости к синтетическим порфиринам за счет плазмид.

Препараты, созданные одесскими химиками, нетоксичны для организма. В настоящее время проводятся исследования с целью определения оптимального дозирования указанных соединений для лечения инфекционных заболеваний. Можно с уверенностью заявить, что в ближайшие два года препараты на основе синтетических порфиринов, синтезированных в Украине, будут рекомендованы для местного употребления при лечении инфекционных заболеваний ротовой полости, кожных болезней и инфицированных ран. Такой способ использования не грозит возникновением у бактерий резистентности к препаратам. Системное применение (путем введения в кровяное русло) возможно после проведения дополнительных длительных исследований, поскольку печальный опыт с антибиотиками требует выявления отдаленных последствий влияния препаратов на патогенные микроорганизмы.