Нобелівську премію 2018 року з фізіології і медицини присуджено за відкриття в сфері боротьби з раком, а саме за розгадку молекулярного механізму блокування раковими клітинами системи імунного захисту організму. Лауреатами цієї найпрестижнішої премії стали Джеймс Еллісон з Університету Техасу (США) і Тасуку Хондзьо з Університету Кіото (Японія).
З відкриття, яке "кардинально змінило погляд на лікування раку", дало стрімкий поступ сучасній онкотерапії, ми розпочали розмову з директором Інституту експериментальної патології, онкології і радіології ім. Р.Кавецького НАН України академіком НАНУ Василем Чехуном.
- Василю Федоровичу, відкриття, удостоєне Нобелівської премії, зроблено два десятиліття тому, і ось тепер про нього говорять як про революційне. У чому його суть та практичне значення?
- Нобелівську премію присуджують зазвичай за відкриття, які зробили значний внесок у розв'язання якоїсь прикладної проблеми. У 1990-х роках американець Джеймс Елісон відкрив Т-клітинний білок CTLA-4, а японець Тасуку Хондзьо - білок PD-1, виражений на поверхні Т-клітин. Ці білки гальмують активність Т-клітин, що знищують чужорідні тіла.
В організмі є комплекс активних процесів, який захищає від злоякісних новоутворень, - система протипухлинної реактивності організму. Це насамперед імунна система і величезна кількість інших факторів. Коли виникає трансформована клітина, імунні клітини її виявляють і знищують з допомогою своїх специфічних рецепторів. Якщо виник конгломерат пухлинних клітин, які розпізнала імунна система, то імунокомпетентні клітини намагаються його знищити. Але в силу дисбалансу в організмі, коли мікрооточення сприяє розвитку пухлинного вогнища, ракові клітини виробляють додаткові білки, що взаємодіють з рецепторами на поверхні Т-лімфоцитів, за рахунок чого вони розпізнавали пухлинні клітини і знищували їх. Тобто пухлинні клітини продукують білок, так званий ліганд, і фактично нейтралізують Т-лімфоцити.
Велика шана і подяка авторам відкриття за те, що вони справді виявили й розкрили механізм дії цих білків на рецептори Т-клітин. Але я не переконаний, що все обмежується лише цими білками. Тому, думаю, буде ще не одне відкриття, доки ми прийдемо до повного розуміння механізмів, які дають змогу пухлинній клітині вислизнути з-під імунного контролю.
Фундаментальне відкриття цьогорічних нобелянтів стало поштовхом до розробки принципово нових онкопрепаратів - на основі моноклональних антитіл, які блокують відповідні білки і дають можливість активувати імунокомпетентну систему.
Першого значного успіху було досягнуто в 2011 році, коли Управління контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) схвалило перше моноклональне антитіло - інгібітор рецептора CTLA4. В наступні роки на фармацевтичному ринку з'явилася низка препаратів на основі моноклональних антитіл, що блокують саме ці білки.
- Такі препарати застосовуються в клінічній практиці і довели свою ефективність?
- Звичайно, відкриття білків CTLA-4 та PD-1 - це незаперечний прорив у молекулярній онкоімунології, завдяки якому поліпшується розуміння взаємодії пухлинних клітин з клітинами імунної системи (лімфоцитами) і відкриваються нові перспективи при виборі мішеней для прицільної терапії раку. Відкриття фактично відкрило шлях до розробки, досліджень і пошуку оптимальних варіантів вирішення проблем онкології в цьому напрямі. Якщо раніше вважалося, що пухлину можна знищити застосовуючи так званий золотий стандарт (хірургія, хіміо- і променева терапія), то сьогодні ведеться активний пошук ось таких специфічних таргетних шляхів, які мають чітко виражені мішені (target) і які б справді гальмували розвиток пухлинного процесу. І на певних етапах його справді можна стримувати не за рахунок токсичного ефекту від цитостатика на весь організм, а безпосередньо в пухлинному вогнищі.
Цей метод застосовується в клінічній практиці ще порівняно невеликий період, але вже є позитивні результати. Водночас є багато фактів, які свідчать про те, що це не панацея. Річ у тому, що не всі новоутворення чутливі до такого виду лікування, оскільки є так звані високо- і низькоімуногенні пухлини. До того ж активне й надмірне застосування цих препаратів може призводити до аутоімунних процесів в організмі хворого. Тому токсичні ефекти цих препаратів є лімітуючим фактором для їх широкого застосування.
- Свого часу були колосальні надії на те, що ось відкриємо ключовий ген , який відповідає за розвиток злоякісного процесу, і рак буде переможений.
- Згадаймо: Нобелівську премію 1966 року присудили за відкриття онкогенних вірусів Френсісу Раусу. У 1975-му її лауреатами стали троє американців за відкриття, що стосуються взаємодії між онкогенними вірусами і генетичним матеріалом клітини. Вважалося, що все - знайдено етіологічний фактор розвитку злоякісного процесу і проблему раку буде вирішено. Великі сподівання пов'язувалися з відкриттям теломер і теломерази в 2009 році. У 2011-му Ральф Стейнман (до речі, уродженець Хмельницької області) отримав Нобелівську премію за відкриття дендритних клітин та їхньої ролі в специфічній імунній відповіді. А така клітина - це надзвичайно важливий механізм і фактор у реалізації функції імунокомпетентної системи. Вона як прикордонник стоїть на межі зовнішнього і внутрішнього світів. Максимальна кількість таких клітин зосереджена в підшкірній тканині.
І я можу назвати ще низку чудових відкриттів, але все це - промінчики у всесвіті сигнальних каскадів, чи, точніше, процесів, які відбуваються в клітині. Біологічна система - це свого роду мікровсесвіт. Вважається, що активними є понад 30-40 тисяч генів, і з них - приблизно 2,5-3,5 тисячі пухлино-асоційовані гени, тобто такі, що задіяні в розвитку пухлинного процесу. Це колосальна армія чинників, які можуть спричинити запуск пухлинного процесу. Кожен з пухлинно-асоційованих генів відповідає за експресію певного продукту. Важко навіть уявити, скільки може бути комбінацій і варіантів утворення сигнальних систем, порушення яких може призвести до злоякісного процесу.
Останнім часом вчені й лікарі прийшли до розуміння того, що кавалерійським наскоком неможливо перемогти цю хворобу. Лише копіткими зусиллями, крок за кроком можемо торувати цей складний і звивистий шлях. І наукові відкриття, зокрема цьогорічна Нобелівська премія, дають змогу сконцентрувати увагу на проблемі, провести певну інвентаризацію, систематизувати те, що маємо на даному етапі, і, відштовхуючись від цього, рухатися далі.
Сьогодні є всі підстави стверджувати, що терапія онкологічних хворих переживає друге відродження. Пріоритетом нової стратегії в лікуванні хворих з онкопатологією стануть досягнення сучасних біо- та нанотехнологій. Це і біомолекулярні маркери ранньої діагностики, і високоспецифічні цитостатики та векторні системи їх транспортування, і протипухлинні вакцини й сучасні препарати, які безпосередньо впливають на ракові клітини, знищуючи їх, при цьому не зашкоджуючи організму в цілому.
Природою так передбачено, що неодмінно виникають мутації в клітинах організму. Кажуть, що якби життя тривало в середньому не 70-80 років, а більше, то кожна людина зрештою померла б від раку. Але, як жартують медики, не кожен доживає до свого раку. Тому багато дослідників працюють нині не так на те, щоб все покласти на вівтар перемоги над раком, як на те, щоб подовжити тривалість і якість життя онкохворих. Фактично - щоб хронізувати перебіг злоякісного процесу, адже чи не кожна людина має якусь хронічну недугу.
- Імунотерапію у світі вважають одним з найпрогресивніших методів лікування раку. Інститут імені Кавецького також веде пошуки в цьому напрямі?
- Крім традиційних напрямів досліджень, ми зосередили зусилля на проблемі взаємовідносин пухлини та організму. Організму потрібно допомогти знищити пухлинну клітину. Імунна система - цеелемент боротьби організму проти пухлини. Фактично імунотерапія (як частина біотерапії) у нас іще далека від бажаної. Ми ведемо пошуки засобів, які б допомогли організму самому боротися з хворобою, або якщо вже вдаватися до засобів жорсткої терапії, то щоб вони були максимально вибіркової дії, щоб діяли тільки на вогнище пухлини, а не на весь організм. Агресивні засоби негативно впливають на тривалість життя онкохворих. Вони можуть продовжити його лише на перших етапах.
Препарати, які ми розробляли і які спрямовані на підвищення імунної активності (інтерлейкіни, інтерферони, бластени, імуномодулятори і т. д.), - з ними теж треба бути дуже обережними. Річ у тому, що будь-який імуностимулятор може стимулювати все, в тому числі й ріст пухлини. Тому підхід при виборі терапії має бути суто індивідуальним.
- Одну з розробок інституту два роки тому було відзначено Державною премією. Ця розробка знайшла практичне застосування?
- Це протипухлинна аутовакцина - імунобіологічний засіб персоніфікованого лікування онкологічних хворих, що застосовується для профілактики рецидиву та метастазів. Цей оригінальний препарат виготовляється з пухлинної тканини хворого і після спеціальної обробки біологічного матеріалу вводиться підшкірно або внутрішньошкірно. Ефект вакцини досягається за рахунок подолання толерантності імунної системи до власних пухлинних антигенів.
Як Мойсей 40 років водив народ по пустелі, так і ми вже понад чотири десятиліття торуємо шлях у цьому напрямі досліджень. Аж поки нарешті знайшли той оптимальний діапазон пухлинно-асоційованих антигенів, що дають найкращий результат.
Біопрепарат пройшов повний цикл доклінічних та три фази клінічних досліджень. Отримано сертифікат на його державну реєстрацію. Розроблено і затверджено методичні рекомендації щодо застосування протипухлинної аутовакцини в комплексному лікуванні онкохворих.
За даними Канцер-реєстру оцінено показники виживаності пацієнтів із включенням препарату в комплексне лікування. З'ясувалося, що вони значно вищі порівняно з відповідними показниками хворих, яких лікували за стандартними протоколами. Так, наприклад, 10-річний показник виживаності при раку шлунка становив 33,3%, при колоректальному раку - 55,3, при раку молочної залози - 51,2%.
На мій погляд, оптимальна комбінація - таргетні препарати і протипухлинна аутовакцина. І було б найрозумніше запропонувати наш імунобіологічний препарат для лікування онкохворих.
- Що цьому завадить?
- Жорсткі вимоги щодо стандартів терапії. Я вважаю, що, за великим рахунком, стандарти на сьогодні є великим гальмом в ефективному лікуванні конкретного хворого. Тому що прецизійна медицина, або персоніфікована, є в світі основою основ сучасної терапії. У США в цьому напрямі рухаються активно, а в нас поки запрягатимуть, то мине ще років "надцять". Але ми стояли, стоїмо і будемо стояти на тому, що в основі лікування онкохворих має бути індивідуалізація. Я і мої колеги неодноразово зверталися в різні державні інстанції з пропозиціями щодо доцільності застосування імунобіологічного препарату, розробленого в нашому інституті, в комплексному лікуванні онкологічних хворих.
Торік Національна академія наук звернулася з листом до прем'єр-міністра В.Гройсмана з проханням провести нараду із залученням профільних фахівців Кабміну, МОЗ НАН і НАМН України щодо можливості використання індивідуального імунобіологічного препарату в лікуванні онкохворих.
Прем'єр дав розпорядження в.о.міністра охорони здоров'я У.Супрун провести таку нараду на базі нашого інституту і за її підсумками подати Кабміну пропозиції щодо врегулювання проблемних питань.
- І який результат?
- Все так і залишилося на папері. На жаль, немає зацікавленості у впровадженні вітчизняних розробок.
- Науковці кажуть, що в академічні інститути зачастили зацікавлені чужоземні делегації…
- Так. Останнім часом інститут відвідало багато делегацій медичних експертів різних країн світу для ознайомлення з нашими інноваційними розробками. Ще раніше нам пропонували продати одну з них, зокрема технологію біотерапії раку, з умовою відмовитися від авторських прав.
Якщо ми хочемо розвиватися як європейська країна з передовими технологіями, то повинні не лише переймати чуже, а й розвивати своє, прогресивне. Адже маємо і оригінальні розробки, і світлі голови. Вважаю, треба шукати шляхи й механізми впровадження вітчизняних розробок.
- Свого часу наш тижневик писав про експериментальні дослідження у сфері протидії раку методом апоптозу пухлинних клітин. Чи ведуться в Інституті імені Кавецького роботи в цьому напрямі?
-Відомо, що такі речовини як лектини (рослинного, тваринного, бактеріального походження) можуть проявляти протипухлинну дію, яка реалізується через різні механізми: апоптоз, аутофагію, інгібування (гальмування) проліферацію (розмноження) пухлинних клітин тощо. У системі іn vivo лектини здатні гальмувати ріст модельних пухлин. Є дані щодо клінічної ефективності додаткового застосування лектину омели при лікуванні пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями молочної залози, тіла матки, легені, шлунка, підшлункової залози. Разом із тим відомо, що більшість лектинів, зокрема й омели, досить токсичні речовини і проявляють свою ефективність за високих (токсичних) концентрацій. Саме це й обмежує широке застосування лектинів у клінічній онкологічній практиці. У нашому інституті ведуться дослідження протипухлинної дії лектину B.subtilis 7724. Перевага цього лектину полягає в тому, що його ефективні дози не токсичні.
- На біомедичні дослідження потрібні чималі кошти. Чи дає можливість експериментальна база інституту проводити дослідження на сучасному рівні?
- Науковий продукт - це сукупність багатьох складових. Ми не звикли нарікати. Маємо бюджетне фінансування, гранти на дослідження - міжнародні й вітчизняні. Академія наук виділяє кошти на модернізацію лабораторій, оновлення обладнання. Частину досліджень наші науковці проводять та отримують результати за кордоном. Вони працюють у найкращих європейських лабораторіях, у наукових центрах США, Канади. У нас досить розгалужена мережа міжнародних контактів, яка допомагає нам вести наукові пошуки. Головне - знати, чого хочеш досягти. Звичайно, над кожним напрямом досліджень нам доводиться думати більше, ніж тим, хто має великі кошти. Це дозволяє нам оптимізувати використання ресурсів. І я вважаю, що це нормально.
- Ви говорите про персоніфіковану терапію при онкозахворюваннях. Але ж не секрет, що нині онкохворих лікують практично всліпу, що завдає їм ще більших страждань.
-Про персоналізовану медицину ми нетільки говоримо, а й працюємо в цьому напрямі. І вже запропонували практичній медицині деякі інноваційні розробки, які, до речі, вже впроваджуються в медичну практику. Система Онко Drug Test дозволяє визначати індивідуальну чутливість до протипухлинних препаратів, здійснювати підбір найефективніших ліків для конкретного пацієнта. Для цього проводиться комплекс досліджень, зокрема визначення циркулюючих мікроРНК (новітній тренд біомаркерів раку; відкриття їхньої ролі в регуляції роботи генів удостоєне Нобелівської премії за 2013 рік). І за цими мікроРНК, взятими з біоматеріалу конкретного пацієнта, визначаємо його чутливість до того чи іншого препарату. А від цього залежить результат онкотерапії. Крім того, це дозволяє лікарю моніторити процес лікування.
Інша наша розробка - Онко Check-Up - призначена для сучасної діагностики та скринінгу онкологічних захворювань. Система дає змогу на доклінічному етапі виявляти онкопатологію і таким чином запобігати розвиткові процесу, поки він іще не зайшов надто далеко. До речі, на Заході подібні діагностичні методи дуже дороговартісні, тоді як у нас ціна цілком доступна.
Насамкінець коротка історія. Нещодавно до нас звернулася одна дуже поважна персона, яку прооперували за кордоном. Наші фахівці провели обстеження. Пацієнт попросив згоди відправити результати за кордон. Через якийсь час він зателефонував і сказав, що в США і Швейцарії схвалили результати моніторингу. І, що особливо цікаво, перше запитання тамтешніх фахівців було: "А що, в Україні таке роблять?"