Нобелевская премия 2018 года по физиологии и медицине присуждена за открытие в сфере борьбы с раком, а именно - разгадку молекулярного механизма блокирования раковыми клетками системы иммунной защиты организма. Лауреатами этой самой престижной премии стали Джеймс Эллисон из Университета Техаса (США) и Тасуку Хондзе из Университета Киото (Япония).
С открытия, "кардинально изменившего взгляд на лечение рака", давшего стремительный прогресс современной онкотерапии, мы начали разговор с директором Института экспериментальной патологии, онкологии и радиологии им. Р.Кавецкого НАН Украины академиком НАНУ Василием Чехуном.
- Василий Федорович, открытие, удостоенное Нобелевской премии, сделано два десятилетия назад, и вот теперь о нем говорят как о революционном. В чем его суть и практическое значение?
- Нобелевскую премию присуждают обычно за открытия, которые внесли значительный вклад в решение какой-то прикладной проблемы. В 1990-х годах американец Джеймс Эллисон открыл Т-клеточный белок CTLA-4, а японец Тасуку Хондзе - белок PD-1, выраженный на поверхности Т-клеток. Эти белки тормозят активность Т-клеток, уничтожающих инородные тела.
В организме есть комплекс активных процессов, защищающий от злокачественных новообразований: система противоопухолевой реактивности организма. Это, прежде всего, иммунная система и огромное количество других факторов. Когда появляется трансформированная клетка, иммунные клетки ее обнаруживают и уничтожают с помощью своих специфических рецепторов. Если это конгломерат опухолевых клеток, распознанных иммунной системой, то иммунокомпетентные клетки пытаются его уничтожить. Но в силу дисбаланса в организме, когда микроокружение содействует развитию опухолевого очага, раковые клетки вырабатывают дополнительные белки, взаимодействующие с рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов, за счет чего они распознавали опухолевые клетки и уничтожали их. То есть опухолевые клетки продуцируют белок, так называемый лиганд, и фактически нейтрализуют Т-лимфоциты.
Большая признательность авторам открытия за то, что они действительно обнаружили и раскрыли механизм действия этих белков на рецепторы Т-клеток. Но я не уверен, что все ограничивается только этими белками. Поэтому, думаю, будет еще не одно открытие, пока мы придем к полному пониманию механизмов, которые дают возможность опухолевой клетке ускользнуть из-под иммунного контроля.
Фундаментальное открытие нынешних "нобелянтов" стало толчком к разработке принципиально новых онкопрепаратов - на основе моноклональных антител, блокирующих соответствующие белки и дающих возможность активировать иммунокомпетентную систему.
Первый значительный успех был достигнут в 2011 году, когда Управление контроля качества пищевых продуктов и лечебных средств США (FDA) одобрило первое моноклональное антитело - ингибитор рецептора CTLA4. В последующие годы на фармацевтическом рынке появился ряд препаратов на основе моноклональных антител, блокирующих именно эти белки.
- Такие препараты уже применяются в клинической практике и доказали свою эффективность?
- Несомненно, открытие белков CTLA-4 и PD-1 - это неоспоримый прорыв в молекулярной онкоиммунологии, благодаря которому улучшается понимание взаимодействия опухолевых клеток с клетками иммунной системы (лимфоцитами), и открываются новые перспективы при выборе мишеней для прицельной терапии рака. Открытие фактически проложило путь к разработке, исследованиям и поиску оптимальных вариантов решения проблем онкологии в этом направлении. Если раньше считалось, что опухоль можно уничтожить, применяя так называемый золотой стандарт (хирургия, химио- и лучевая терапия), то сегодня ведется активный поиск специфических таргетных путей, которые имеют четко выраженные мишени (target) и которые реально тормозили бы развитие опухолевого процесса. И на определенных этапах его действительно можно сдерживать не за счет токсичного эффекта от цитостатика на весь организм, а непосредственно в опухолевом очаге.
Этот метод применяется в клинической практике еще сравнительно небольшой период, но уже есть положительные результаты. Вместе с тем существует множество фактов, свидетельствующих о том, что это не панацея. Дело в том, что не все новообразования чувствительны к такому виду лечения, поскольку есть так называемые высоко- и низкоиммуногенные опухоли. К тому же активное и чрезмерное применение этих препаратов может приводить к аутоиммунным процессам в организме больного. Поэтому токсичные эффекты этих препаратов являются лимитирующим фактором для их широкого применения.
- В свое время были колоссальные надежды на то, что вот откроем ключевой ген, отвечающий за развитие злокачественного процесса, - и рак будет побежден.
- Вспомним: Нобелевскую премию 1966 года присудили за открытие онкогенных вирусов Френсису Раусу. В 1975-м ее лауреатами стали трое американцев за открытия, касающиеся взаимодействия между онкогенными вирусами и генетическим материалом клетки. Считалось, что все - найден этиологический фактор развития злокачественного процесса, и проблема рака будет решена. Большие ожидания связывали с открытием теломер и теломеразы в 2009 году. В 2011-м Ральф Стейнман (кстати, уроженец Хмельницкой области) получил Нобелевскую премию за открытие дендритных клеток и их роль в специфическом иммунном ответе. А такая клетка - чрезвычайно важный механизм и фактор в реализации функции иммунокомпетентной системы. Она, как пограничник, стоит на рубеже внешнего и внутреннего миров. Максимальное количество таких клеток сосредоточено в подкожной ткани.
И я могу назвать еще ряд замечательных открытий, но все это - лучики во вселенной сигнальных каскадов, или, точнее, процессов, происходящих в клетке. Биологическая система - это своего рода микровселенная. Считается, что активными являются свыше 30–40 тысяч генов, и из них - приблизительно 2,5–3,5 тыс. опухолево-ассоциированные гены, то есть задействованные в развитии опухолевого процесса. Это колоссальная армия факторов, которые могут вызвать запуск онкопроцесса. Каждый из опухолево-ассоциированных генов отвечает за экспрессию определенного продукта. Трудно даже представить, сколько может быть комбинаций и вариантов образования сигнальных систем, нарушение которых может привести к злокачественному росту.
В последнее время ученые и врачи пришли к пониманию того, что кавалерийским наскоком победить эту болезнь невозможно. Только кропотливыми усилиями, шаг за шагом (step-by-step) можем проторять этот сложный и извилистый путь. И научные открытия, в частности нынешняя Нобелевская премия, дают возможность сконцентрировать внимание на проблеме, провести определенную инвентаризацию, систематизировать то, что есть на данном этапе, и, отталкиваясь от этого, двигаться дальше.
Сегодня есть все основания утверждать, что терапия онкологических больных переживает второе рождение. Приоритетом новой стратегии в лечении больных с онкопатологией станут достижения современных био- и нанотехнологий. Это и биомолекулярные маркеры ранней диагностики, и высокоспецифические цитостатики и векторные системы их транспортировки, и противоопухолевые вакцины и современные препараты, оказывающие непосредственное влияние на раковые клетки, уничтожая их, при этом не нанося вреда организму в целом.
Природой так предусмотрено, что в клетках организма непременно возникают мутации. Говорят, что если бы жизнь продолжалась в среднем не 70–80 лет, а больше, то каждый человек, в конце концов, умер бы от рака. Но, как шутят медики, не каждый доживает до своего рака. Поэтому многие исследователи работают сейчас не столько на то, чтобы все возложить на алтарь победы над раком, сколько на то, чтобы увеличить продолжительность и качество жизни онкобольных. Фактически - чтобы хронизировать ход злокачественного процесса, ведь едва ли не каждый человек имеет какой-то хронический недуг.
- Иммунотерапию в мире считают одним из самых прогрессивных методов лечения рака. Институт имени Кавецкого также ведет поиски в этом направлении?
- Кроме традиционных направлений исследований, мы сосредоточили усилия на проблеме взаимоотношений опухоли и организма. Организму надо помочь уничтожить опухолевую клетку. Иммунная система - это элемент борьбы организма против опухоли. Фактически иммунотерапия (как часть биотерапии) у нас еще далека от желаемой. Мы ведем поиски средств, которые помогли бы организму самому бороться с болезнью, или, если уж прибегать к средствам жесткой терапии, то чтобы они были максимально выборочного действия, чтобы действовали только на очаг опухоли, а не на весь организм. Агрессивные средства негативно влияют на продолжительность жизни онкобольных. Они могут продлить ее только на первых этапах.
Препараты, которые мы разрабатывали и которые направлены на повышение иммунной активности (интерлейкины, интерфероны, бластены, иммуномодуляторы и другие), - с ними тоже надо быть очень осторожными. Дело в том, что любой иммуностимулятор может стимулировать все, в том числе и рост опухоли. Поэтому подход при выборе терапии должен быть сугубо индивидуальным.
- Одна из разработок института два года назад была отмечена Государственной премией в области науки и техники. Эта разработка нашла практическое применение?
- Это противоопухолевая аутовакцина - иммунобиологическое средство персонифицированного лечения онкологических больных, применяемая для профилактики рецидива и метастазов. Этот оригинальный препарат изготавливается из опухолевой ткани больного и после специальной обработки биологического материала вводится под- или внутрикожно. Эффект вакцины достигается за счет преодоления толерантности иммунной системы к собственным опухолевым антигенам.
Как Моисей 40 лет водил народ по пустыне, так и мы уже четыре десятилетия проторяем путь в этом направлении исследований. Пока, наконец, не нашли тот оптимальный диапазон опухолево-ассоциированных антигенов, который дает самый лучший результат.
Биопрепарат прошел полный цикл доклинических и три фазы клинических исследований. Получен сертификат на его государственную регистрацию. Разработаны и утверждены методические рекомендации по применению противоопухолевой аутовакцины в комплексном лечении онкобольных.
По данным Канцер-реестра оценены показатели выживаемости пациентов с включением препарата в комплексное лечение. Выяснилось, что они значительно выше по сравнению с соответствующими показателями больных, которых лечили по стандартным протоколам. Например, 10-летний показатель выживаемости при раке желудка составлял 33,3%, при колоректальном раке - 55,3%, при раке молочной железы - 51,2%.
На мой взгляд, оптимальная комбинация - таргетные препараты и противоопухолевая аутовакцина. И было бы самым разумным предложить наш иммунобиологический препарат для лечения онкобольных.
- Что этому мешает?
- Жесткие требования к стандартам терапии. Я считаю, что, по большому счету, стандарты ныне являются большим тормозом в эффективном лечении конкретного больного. Поскольку прецизионная медицина, или персонифицированная, является в мире основой основ современной терапии. В США в этом направлении двигаются активно, а у нас, пока будут запрягать, пройдет еще лет "надцать". Но мы стояли, стоим и будем стоять на том, что в основе лечения онкобольных должна быть индивидуализация. Я и мои коллеги неоднократно обращались в различные государственные инстанции с предложениями о целесообразности применения иммунобиологического препарата, разработанного в нашем институте, в комплексном лечении онкологических больных.
В прошлом году Национальная академия наук обратилась с письмом к премьер-министру Украины Владимиру Гройсману с просьбой провести совещание с привлечением профильных специалистов Кабмина, МЗ, НАН и НАМН о возможности использования индивидуального иммунобиологического препарата в лечении онкобольных.
Премьер дал распоряжение и.о. министра здравоохранения У.Супрун провести такое совещание на базе нашего института и по его итогам подать Кабмину предложения по урегулированию проблемных вопросов.
- И каков результат?
- Все так и осталось на бумаге. К сожалению, нет заинтересованности во внедрении отечественных разработок.
- Научные работники говорят, что в академические институты зачастили заинтересованные чужеземные делегации...
- Да. В последнее время институт посетили много делегаций медицинских экспертов разных стран мира для ознакомления с нашими инновационными разработками. Еще раньше нам предлагали продать одну из них, в частности технологию биотерапии рака, с условием отказаться от авторских прав.
Если мы хотим развиваться как европейская страна с передовыми технологиями, то должны не только перенимать чужое, но и развивать свое, прогрессивное. Ведь у нас есть и оригинальные разработки, и светлые головы. Надо активно искать пути и механизмы внедрения отечественных разработок.
- В свое время наш еженедельник писал об экспериментальных исследованиях в сфере противодействия раку методом апоптоза опухолевых клеток. Продолжаются ли в Институте имени Кавецкого работы в этом направлении?
-Известно, что такие вещества, как лектины (растительного, животного, бактериального происхождения) могут проявлять противоопухолевое действие. Реализуется оно через различные механизмы: апоптоз, аутофагию, ингибирование (торможение), пролиферацию (размножение) опухолевых клеток и т.п. В системе іn vivo лектины способны тормозить рост модельных опухолей. Есть данные о клинической эффективности дополнительного применения лектина омелы при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями молочной железы, тела матки, легких, желудка, поджелудочной железы. Вместе с тем известно, что большинство лектинов, в частности и омелы, довольно токсичные вещества и проявляют свою эффективность при высоких (токсичных) концентрациях. Именно это и ограничивает широкое применение лектинов в клинической онкологической практике. В нашем институте ведутся исследования противоопухолевого действия лектина B.subtilis 7724. Преимущество этого лектина в том, что его эффективные дозы не токсичны.
- На биомедицинские исследования нужны большие средства. Экспериментальная база института дает возможность проводить исследования на современном уровне?
- Научный продукт - это совокупность многих составляющих. Мы не привыкли роптать. Есть бюджетное финансирование, гранты на исследование - международные и отечественные. Академия наук выделяет средства на модернизацию лабораторий, обновление оборудования. Часть исследований наши ученые проводят и получают результаты за границей. Они работают в лучших европейских лабораториях, в научных центрах США, Канады. У нас довольно разветвленная сеть международных контактов, которая помогает нам вести научные поиски. Главное - знать, чего хочешь достичь. Конечно, над каждым направлением исследований нам приходится думать больше, чем тем, у кого есть большие средства. Это заставляет оптимизировать использование ресурсов. И я считаю, что это нормально.
- Вы говорите о персонифицированной терапии при онкозаболеваниях. Но ведь не секрет, что сейчас онкобольных лечат практически вслепую, а это причиняет им еще больше страданий.
- О персонализированной медицине мы нетолько говорим, но и работаем в этом направлении. И уже предложили практической медицине некоторые инновационные разработки, которые, кстати, уже внедряются в медицинскую практику. Система Онко Drug Test позволяет определять индивидуальную чувствительность к противоопухолевым препаратам, осуществлять подбор наиболее эффективного лекарства для конкретного пациента. Для этого проводится комплекс исследований, в частности определение циркулирующих микро-РНК (новейший тренд биомаркеров рака; открытие их роли в регуляции работы генов удостоено Нобелевской премии за 2013 год). И по этим микро-РНК, взятым из биоматериала конкретного пациента, определяем его чувствительность к тому или иному препарату. А от этого зависит результат онкотерапии. Кроме того, это позволяет врачу мониторить процесс лечения.
Другая наша разработка - Онко Check-Up - предназначена для современной диагностики и скрининга онкологических заболеваний. Система дает возможность на доклиническом этапе обнаруживать онкопатологию и таким образом предотвращать развитие процесса, пока он еще не зашел слишком далеко. Кстати, на Западе подобные диагностические методы стоят очень дорого, у нас же цена вполне доступная.
В завершение - короткая история. Недавно к нам обратилась одна VIP-персона, которую прооперировали за границей. Наши специалисты провели обследование. Пациент попросил согласия отправить результаты за границу. Через некоторое время он позвонил и сказал, что в США и Швейцарии одобрили результаты мониторинга. И, что особенно интересно, первый вопрос тамошних специалистов был: "А что, в Украине такое делают?"