Класик вітчизняної науки Володимир Енгельгардт вважав, що структурна організація життя не вичерпує його специфіки, відтак до фактору тримірності нашого простору треба додати четвертий вимір — час, і тоді багато що з’ясується.
Поставивши перед собою таке завдання, засновники Науково-дослідного інституту інформаційно-хвильових технологій, академіки УАН Наталя Околітенко і Микола Колбун у фундаментальній монографії «Рак — помилка формотворення» дали своє пояснення дванадцятьом таємницям канцерогенезу. Публікуємо уривки з цього твору в популярному, розрахованому на широкого читача варіанті.
Парадокс великих чисел
Найперше запитання: де рак виникає, з яких клітин утворюється? З універсальних стовбурових? Але тут сама природа подбала про техніку безпеки: «представники Вічності» містяться у спеціальних заглибинах — криптах, ізольовані від «смертного товариства». Коли б рак зароджувався на цьому «царственому троні», то пухлина заповнила б насамперед крипти, з крипт пішла б у наступ на організм, а таких даних немає.
Укороченість теломер — ділянок на кінцях хромосом, які відлічують кількість клітинних поділів, підказує думку про те, що причиною раку є звичайна соматична клітина, яка, «оскаженівши» через генетичні видозміни — мутації, — втратила спроможність вписуватися в загальний ансамбль.
Однак у фундаментальній праці «Молекулярна біологія», серед авторів якої — і легенда біології ХХ століття Дж. Уотсон, питання поставлено так: «...Проблема раку полягає не в тому, чому він виникає, а в тому, чому він виникає не так уже й часто. Чому наш організм не переповнений мутантними клонами, які безперервно утворюються, маючи селективну перевагу перед нормальними клітинами?»
Звернімося до закону великих чисел, який випливає із теореми О.Чебишева.
Людина містить 1013—1014 клітин, і мутації навіть одного з 109 нуклеотидів — поєднання літер, якими записано генетичну інформацію, — достатньо, аби до народження перетворитися в суцільну пухлину.
Те, що паразитично споживає енергію, має переваги перед тим, що її виробляє. Однак природний відбір таким начебто вигідним для особини шляхом не пішов, бо цей шлях завів би життя в глухий кут.
Рак — дуже древня хвороба: сліди онкоперероджень знаходять на кістяках ящерів кайнозойської епохи, на давньоєгипетських муміях. Еволюційний процес впорався зі значно «молодшими» бідами — такими як проказа або ж чума, — чому ж смертність від пухлин зростає?
Це явище збіглося з двома тенденціями, властивими нашому часу: подовженням середньої тривалості життя і зниженням народжуваності. Розвиток цивілізації підвищив цінність особистості: жінки дуже рідко вмирають від пологів, виведення високопродуктивних сортів рослин та порід тварин здолало одвічну загрозу масового голоду, а населенню, що страждає внаслідок війн і стихійних явищ, людство надає гуманітарну допомогу.
«Все тече, все змінюється»
Рак, безперечно, клон: однією-єдиною клітиною його можна перещеплювати від тварини до тварини. За логікою речей, тоді й пухлина мала б становити суміш однакових клітин. Проте ні! Це дуже складне утворення, в якому багато того, чого треба, та ще більше того, чого не треба. Наприклад, у пухлині є білки, властиві ембріональним клітинам, за ними часто діагностують цю хворобу. При канцерогенезі — розвитку процесу — «оскаженілі» клітини певною мірою спеціалізуються: так, пухлина підшлункової залози здатна продукувати гормон інсулін, печінки — білірубін, шлунку — щось подібне до слизу.
«Як із ракової клітини знімаються генетичні обмеження?» — таке запитання ставлять онкологи, пояснюючи химери канцерогенезу збігом кількох мутацій (не менше семи).
А чи справді знімаються? Може, ми тут маємо справу з чимось іншим? Пропонуємо свою версію розвитку подій у раковій клітині.
Насамперед слід узяти до уваги, що будь-який багатоклітинний організм на всіх рівнях його організації — це біоценоз, де рівновага (гомеостаз) підтримується за рахунок чіткої взаємодії складових. Клітини, які несуть функціональне навантаження, потребують опори; надходження поживних речовин і звільнення від шлаків здійснюється через кровоносні судини, вистелені ендотеліальними клітинами; у тканині часто наявні мікрофаги й макрофаги, які ліквідують відмерле та борються з інфекцією, іноді — меланоцити: від них залежить пігментація. Навіть без оточення клітини своїх функцій не змінюють, бо наділені властивістю, без якої немає життя, — інформаційною пам’яттю.
У біоценозі відбувається еволюційний процес, пов’язаний із розвитком та дозріванням організму, а отже, його контролюють ті самі закони, які контролювали процес розвитку життя на нашій планеті. Сто разів має слушність філософ, який сказав: «Усе тече, все змінюється», більш-менш незмінними лишаються лиш алгоритми — інформаційні образи відібраних еволюцією обмінних процесів, якими досягається баланс із довкіллям.
Клітини смертні. Але тривалість життя системи, до якої вони належать, забезпечує безперервне їх оновлення, зміна поколінь. Параметри цього оновлення відшліфовані еволюцією і від оптимуму далеко не відхиляються.
Оновлення — різними способами — здійснюється за рахунок стовбурових клітин, які так чи інакше супроводжують соматичні, аби підживити їх із джерела Вічності. Доки людина живе, лінія стовбурових клітин не уривається, а як вони виконують свою місію — видно на прикладі заміни клітин шкірного покрову, які, активно взаємодіючи з довкіллям, постійно злущуються. Щоб на місце втраченої стала, як кажуть учені, нова проліферативна одиниця, стовбурова клітина ділиться. Одній половині суджено лишитися практично безсмертною, а другій (базальній) — спеціалізуватися, ставши кінцевою, тобто смертною. Чим визначена така асиметрія? Певно, що його милістю часом, вектор якого (може, через те, що Всесвіт розширюється?) спрямований з минулого в майбутнє.
Уже за першим поділом природа робить величезний крок від вічності до минущості нашого життя. Це означає, що у базальній клітині переважна більшість генів, які несуть пам’ять про минуле всього роду від його витоків на рівні найпершої живої системи, блокується. Що далі? Стовбурова клітина вертається у безсмертя (точніше — вона його й не полишала), віддавши належне часові у вигляді якихось змін у конфігурації своїх молекул, а базальна ділиться — два чи й більше разів.
На цьому етапі клітина ще не диференційована, але вже детермінована, тобто обрана для виконання певних функцій. Це надзвичайно цікавий етап, бо на ньому всі процеси обміну речовин ще зворотні, вона (тобто клітина) ще здатна без особливих проблем віднайти безсмертя стовбурової. Оце і є той «калиновий міст», на якому, як співається в пісні, можна зустрітися з молодими літами.
Чому так трапляється?
Розмножуючись, будь-яка клітина проходить кілька фаз, причому перехід від однієї до іншої фази строго контролюється. В природі існують «пункти перевірки», де спеціальні білки визначають, чи все гаразд у генетичному апараті. Якщо ДНК пошкоджена, то перехід у наступну фазу блокується або ж синтезуються невластиві цій фазі білки, які роблять клітину нежиттєздатною. Деталі цього процесу дуже складні й не для популярного викладу, для нас важливо лише те, що механізм контролю помилок, знову ж таки, зворотний. Навіть у «штатній ситуації» клітина затримується на фазі, яка передує синтезові й подвоєнню ДНК, після чого настає наступна.
Це ризиковий момент! Ситуація подібна до класичного «страчувати не можна помилувати», і ще невідомо, де буде поставлено крапку, яка все вирішить.
Чому природа йде на цю, образно кажучи, двозначніть? Чому одразу не «рубає стропи», пускаючи «кораблик» смертної клітини в океан життя?
Поле можливостей
Побутує думка, що природа приносить особину в жертву роду. Коли б це було так, то наш світ не був би таким розмаїтим. Тим часом у ньому немає двох однакових троянд на одному кущі, двох однакових метеликів у одній кладці, а так званих «білків самості», що визначають нашу неповторність, стільки, скільки зірок на небі. Бо особина вносить у скарбницю безсмертя, уособлене в речовині спадковості ДНК, свій неповторний досвід боротьби за життя. Разом зі шкірою, яка злущується, волоссям, яке випадає, слизовими оболонками ми віддаємо в довкілля масу більшу, ніж важимо самі. Надходячи в харчовий ряд — ієрархію, що починається від бактерії до рослин і тих, хто ними живиться, — ці відходи вносять інформацію про те, як ми долали перепади атмосферного тиску й температури, напади мікроорганізмів чи вірусів та інші незгоди.
Усе це — матеріал, із яким працює природа, щоб, передбачаючи, краще пристосувати живий організм до випробувань завтрашнього дня. Закон випереджального відбиття — так називається це явище, яке сформулював один із класиків біології Петро Анохін. Однак існування будь-якого організму не буває благополучним: рано чи пізно тканина потрапляє під вплив травмуючого фактору і опиниться перед потребою відновлення необхідної для нормального функціонування кількості клітин — регенерації. Це — відтворення біоценозу, але на такому етапі, коли неушкоджені частини тканини перебувають у стані зрілості й необхідна не тільки просторова підгонка молодого до зрілого, а й часова. Рубці, шрами, келоїди свідчать про те, що процес «вторинного розвитку», як іще називають регенерацію, далеко не такий відшліфований, як процес «планового» оновлення тканини, і тут можливі неузгодженості. Якщо печінку, наприклад, травмувати алкоголем, то при її відновленні перевагу отримує сполучна тканина — розвивається цироз.
Природа далекоглядна, але не все піддається прогнозові. Зокрема: яким може бути поранення, якщо таке станеться; які складові тканини будуть уражені; з якими мікробами доведеться зіштовхнутися; які можуть виникнути запальні процеси?
От на такі випадки й припасено «поле свободи» для можливих перетворень — аж до різкої зміни клітинного фенотипу. Це означає, що, затягуючи якусь фазу поділу клітини, природа тримає в «бойовій готовності» не тільки ті гени, які потрібні для утворення всього тканинного біоценозу, а й запасні, які в нормі не дають про себе знати (в науці вони відомі як рецесивні).
А тепер уявіть собі, що клітина затрималась у стані детермінованості, в контрольній точці через несправність генетичного апарату. Вона підлягає знищенню. А коли після затримки дію білків, що страчують, каспаз — нейтралізовано, однак переступити через їх заслін не вдалося, — тоді що?
Спинившись перед бар’єром вузької спеціалізації, клітина розвиватиметься так, як їй диктуватиме той широкий набір генів, що його природа тримала в бойовій готовності на випадок травми. І тоді з клона сформується тканинний біоценоз, але ж такий химерний!
У його складових будуть укорочені теломери, як і належить соматичним. Вони диференціюватимуться «на ходу», але по-справжньому зрілими не стануть ніколи, бо не пройдено усіх фаз нормального розвитку. Вони не можуть дослухатися сигналів навіть один одного, бо такі не сформувалися через те, що не було визначено, яким генам, окрім потрібних для строгої спеціалізації, належить замовкнути. Тим більше не сформувався механізм контактного гальмування.
У такому біоценозі буде багато «зайвих» білків, бо працюють і рецесивні гени, які зазвичай перебувають у підтексті тієї великої Книги життя, що нею є носій спадковості ДНК. Траплятимуться там і схожі на ембріональні білки, бо їх вироблятимуть хворобливі аналоги стовбурових клітин.
Теломераза там буде активна, бо вона має бути активною доти, доки клітина, готуючись спеціалізуватися, проходить усі фази розвитку.
Такий конгломерат самовідтворюватиметься, але неодмінно паразитуватиме на організмі, з якого висотуватиме енергію, бо досконаліший спосіб живлення через окислення аденозиндифосфату сформувався на пізніших стадіях еволюційного процесу.
Це — характеристики ракової пухлини, що являє собою тканинний біоценоз, який реалізувався за відсутності загального плану розвитку. І вона утворюється не з універсальних стовбурових і не з соматичних клітин, а з тих, які перебувають у стані детермінованості, йдучи туди, звідки долинає сигнал про травму з «полем можливостей», необхідним для відновлення цього біоценозу. Коли рана заживе, сигнал має припинитися. А якщо «кнопка залипає»? Якщо з якоїсь причини порушено петлю зворотного зв’язку, і сам організм сигналить «рана, рана!» тоді, коли рани вже й немає?
Отут, на нашу думку, і слід шукати причину канцерогенезу, бо ставити питання про те, збігу скількох мутацій потрібно для його виникнення і як знімається уздечка генетичних обмежень, просто недоцільно.
Вона не знімається — вона ще не накидається. Вже синтезовані ферменти, які активуватимуть певні гени, вже потягнулися один до одного групи атомів, які взаємодоповнюються (у науці їх називають комплементарними), вже мовлене «слово», яке має втілитися в «діло» процесів обміну речовин... Готуючись стати фенотипом, генотип уже ступив на «калиновий міст», за яким буде захоплений часовим потоком — уже без вороття...
Наукою цей стан досліджений мало, оскільки важко вловлюється сучасною методикою. Окрім універсальних стовбурових клітин, відзначають ще клітини — попередники, клітини — сателіти, не роблячи між ними різниці. Ми ж пропонуємо виділити в окрему групу регенераційні клітини, які в разі травми готові до відродження всього тканинного біоценозу, бо це передбачено еволюцією. Тим-то рак завжди пов’язаний із травмою, стресом, де чинники можуть бути найрізноманітніші — аж до вірусної інтервенції.
Постає запитання: якщо події канцерогенезу відбуваються на «калиновому мосту», то чи можливий поворот до нормального стану?
Практика дозволяє вірити в таку можливість: багатьом лікарям відомі випадки, коли відпущений додому помирати пацієнт благополучно жив довгі роки без будь-яких симптомів хвороби. У цьому плані дуже цікаві досліди американки Б.Мінц, проведені у 80-х роках минулого століття. Клітину тератоми (пухлини яєчників або сім’яників) від мишей з чорною шерстю вона підсаджувала в запліднені яйцеклітини мишей із сірою шерстю. В належний термін народжувалися цілком здорові мишенята, але — смугастенькі. Цей факт дає багато підстав для оптимізму.