Михайло Тукало - один з небагатьох українських учених, які повернулися з-за кордону в Україну.
Майже десять років (1994-2002) працював у Європейській лабораторії молекулярної біології (Гренобль, Франція). У нього була можливість продовжити кар'єру хоч у США, хоч у Японії. На той час працювала лабораторія в рідному інституті, якою вчений продовжував керувати, і виїзд за кордон на все життя не входив до його планів. Отже, зваживши всі "за" і "проти", він вирішив, що завдяки набутому досвіду зможе прислужитися розвиткові біологічної науки та підготовці молодих науковців на рідних теренах.
З 2006 року - заступник директора з наукової роботи і завідувач відділу ензимології білкового синтезу Інституту молекулярної біології і генетики НАН України (ІМБіГ). Автор більш як 200 наукових праць, опублікованих у провідних міжнародних виданнях і трьох статей - у престижному журналі Science. Має високі наукометричні показники: станом на середину 2017 року індекс Гірша - 19; кількість цитувань у Scopus - 2518, у Google Scholar - 3534.
Ми зустрілися з Михайлом Арсентійовичем гарячої літньої днини в інституті. Доки шукала його робочий кабінет, завважила, що попри відпускний період у науковій установі вирує життя, раз по раз кудись заклопотано пробігають співробітники, лаборанти в білих халатах, у холі щось зацікавлено обговорює купка молодих людей.
Власне, приводом для інтерв'ю послужила тема, винесена на одне з недавніх засідань президії НАН України - "Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу".
- Михайле Арсентійовичу, здавалось би, створенням ліків мають займатися наукові установи медико-фармакологічного профілю й фармкомпанії. Чим викликана ваша зацікавленість саме антибіотиками?
- Ви, певне, знаєте, що проблема резистентності (стійкості) мікроорганізмів до антибіотиків набуває дедалі загрозливіших масштабів. Поширення стійких штамів мікроорганізмів нерідко зводять нанівець антибактеріальну терапію. Людство стає беззахисним перед інфекціями. Всесвітня організація охорони здоров'я б'є на сполох, цю проблему порушували вже на двох засіданнях "Великої сімки", світова спільнота закликає до пошуку раціональних рішень.
Торік було оприлюднено звіт експертної комісії з проблеми антимікробної резистентності, підготовлений на замовлення британського уряду. Команда експертів під керівництвом відомого економіста Джима О'Нілла після півторарічного вивчення питання дійшла невтішних висновків. До 2050 року від хвороб, спричинених супербактеріями (які стійкі до антибіотиків), якщо не вжити термінових заходів, на планеті щороку помиратиме 10 млн людей. Збиток від супербактерій становитиме 100 трлн дол. щорічно.
- І що пропонують експерти, щоб такий страхітливий прогноз не став реальністю?
- Експерти запропонували британському уряду низку конкретних заходів, проте їх реалізація потребуватиме мільярдних інвестицій. Основні рекомендації такі:
- скоротити використання антибіотиків в агропромисловому секторі; заборонити застосування в сільському господарстві антибіотиків, здатних впливати на здоров'я людей;
- удосконалити систему контролю за поширенням резистентних мікроорганізмів; сприяти ширшому використанню вакцин і альтернатив лікарським засобам;
- запровадити фінансові стимули для розробки нових ліків і тестів, що дозволяють уникнути застосування антибіотиків там, де вони не допоможуть;
- виплачувати фармацевтичним компаніям 1 млрд дол. за розробку кожного нового антибіотика.
- Сподівання на те, що, спокусившись мільярдним "пряником", фармкомпанії почнуть шукати новий засіб проти супербактерій?
- Зараз у медицині використовують величезну кількість препаратів, і винайти нові ліки, ефективніші за наявні, дуже складно. Поле пошуку звужується, і витрати оцінюються вже не одним мільярдом, а значно більшою сумою - від 3 млрд дол. до 10 млрд. Процес розроблення нового препарату займає приблизно 12-15 років. Причому немає жодних гарантій, що всі стадії випробувань нового засобу будуть успішними. Тому фармфірми не хочуть ризикувати і вкладати шалені кошти в розробку нових антибіотиків. Набагато легше випускати дорогі ліки, наприклад, проти нейродегенеративних захворювань.
За останні чотири десятиліття вдалося розробити лише один новий протитуберкульозний препарат - бедахілін (Сіртуро). 2012 року американська агенція з лікарських засобів - FDA - схвалила його, а нещодавно вже зафіксовано випадки стійкості збудників інфекції і до нього.
Бактерії дуже мінливі, їхня здатність пристосовуватися до різних умов, у тому числі й до антибіотиків, просто вражає. Відомо як мінімум шість природних способів, завдяки яким формується стійкість мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів: мутації; активне розмноження резистентних до антибіотиків бактерій; механізм "відкачування" (подібно до насоса) лікарського засобу; стійкі бактерії через ДНК (плазміди) передають набуту здатність іншим бактеріям тощо.
Серед інфекційних захворювань туберкульоз (ТБ) посідає перше місце за смертністю. Множинна стійкість збудника ТБ до антибіотиків - одна з найактуальніших проблем сучасної медицини. У світі щороку 3 млн хворих гинуть від його ускладнень. Відомі протитуберкульозні препарати (як т. зв. першої, так і другої лінії) в таких випадках неспроможні впоратися з інфекцією.
- За офіційними даними, Україна входить до п'ятірки країн світу з найвищими показниками поширення мультирезистентного туберкульозу.
- Ситуація в нас просто трагічна - частота первинної резистентності становить 5-25% залежно від регіону, а вторинна резистентність сягає 75!
Нещодавно керівництво МОЗ "під фанфари" оголосило про безоплатну передачу Україні від міжнародного фонду антибіотика для лікування мультирезистентного туберкульозу. Його вистачить на
200 хворих. А що робити іншим
10 тисячам, у яких стійка форма ТБ і немає чим лікуватися?
Рівень захворюваності на туберкульоз в Україні дуже високий, у середньому по країні цей показник становить 67,2 випадку на 100 тис. населення, але ситуація значно різниться по регіонах. Найгірша у південних областях, де захворюваність сягає подекуди 100 випадків (на 100 тис.). Це вже поріг пандемії, коли ситуація стає неконтрольованою. Особлива небезпека в тому, що чверть хворих на ТБ має стійку форму, лікування якої обходиться як мінімум у десять разів дорожче, та й ефективність його часто низька, а то й нульова.
- Це дані офіційної статистики.
А хто знає, яка ситуація з захворюваністю на ТБ у тюрмах, у т. зв. сірих зонах і на непідконтрольних територіях? І при цьому деякі реформатори пропонують лікувати стійкі форми ТБ амбулаторно.
-Зважаючи на тяжку ситуацію в країні та контингент хворих, амбулаторно лікувати ТБ, особливо стійкі його форми, - нереально. Не можна переносити, мов через кальку, досвід країн, де ситуація з захворюваністю на ТБ непорівнянна з нашою.
- Проблема антибіотикорезистентності стосується не лише збудника туберкульозу. Британські експерти підійшли до проблеми системно, їхні рекомендації для нас також актуальні.
- Особливо це стосується заборони неконтрольованого використання антибіотиків, як у медицині, так і в сільському господарстві. Лікарі часто призначають антибіотики у випадках, коли в цьому немає потреби. Більше того, такі препарати можуть дуже зашкодити організму хворого - у нього може виникнути стійкість до збудника(ів) інфекції. В агропромисловому комплексі тваринам у кормові добавки додають антибіотики. З продуктами тваринництва вони потрапляють до організму людей, внаслідок чого також виробляється резистентність. Для України це дуже серйозна проблема. До речі, голова парламентського комітету з питань охорони здоров'я Ольга Богомолець після зустрічі з лікарями німецької клініки, де проходили лікування наші хлопці, поранені в АТО, зазначила, що тамтешні фахівці звернули увагу на те, що бійці мають високу стійкість до антибіотиків. Про причини цього можна лише думати-гадати, але факт є фактом.
- Ви з колегами працюєте над розробкою принципово нових антибіотиків, зокрема для лікування мультирезистентних форм туберкульозу. У чому їхня особливість?
- Ось у такій безвихідній ситуації й знадобилася фундаментальна наука, яка не йде второваними стежками, а шукає інші, незвідані шляхи.
Ми пішли шляхом пошуку молекулярних мішеней, які є вузьким місцем для життєздатності бактерій, їхньою, так би мовити, ахілесовою п'ятою. Використання такого мішень-направленого раціонального способу прискорює пошук і підвищує шанс, що антибіотик на виході працюватиме.
Два перші етапи цього 12-річного шляху - це винайдення нових ліків та їх розроблення. На цих етапах насамперед потрібно ідентифікувати молекулярні мішені і встановити, що певна біомолекула пов'язана з розвитком конкретної патології, а потім провести її всебічне тестування. Серед молекулярних мішеней майже половина - ферменти. Перелік ферментів включає в себе аміноацил-тРНК-синтетази (АРСази), які в біосинтезі білка є центральними і в життєдіяльності будь-якої живої істоти, в тому числі бактерії, виконують ключову роль. У відділі ензимології білкового синтезу нашого інституту АРСази вивчають уже багато років (роботи проводилися спільно з Європейською молекулярно-біологічною лабораторією (European Molecular Biology Laboratory, EMBL).
У нас великий досвід вивчення просторових структур різних ферментів. І от було помічено, що між активними центрами певних ферментів людини і прокаріотів є структурні відмінності. Наприклад, активні центри деяких ферментів патогенних бактерій мають відкриту конформацію на відміну від таких для людини. Якщо їх якимось чином загальмувати, то загальмується й життя бактерії. Більше того, є шанс, що при цьому не будуть інгібуватися ферменти людини, тобто такі кандидати на ліки не будуть токсичними. Це нас і підштовхнуло до пошуку принципово нових антибіотиків.
- І вже є підтвердження, що ви на правильному шляху?
-Спочатку потрібно було переконатися, що мішень працює. Нам пощастило з однією американською фірмою, яка запропонувала провести дослідження, результати яких нас дуже потішили. Ми дослідили третинну структуру ферменту в комплексі з транспортною РНК і їхнім препаратом проти грибкової інфекції (AN2690) за допомогою рентгенографії у співробітництві із др. С.Кусаком (Гренобльське відділення EMBL) і зрозуміли механізм дії антибіотика, тобто чому біосинтез білка припиняється.
Це було проривне дослідження - виявлення абсолютно нового механізму дії антибіотика. У нас вийшла публікація в журналі Science (Rock, F.L., Mao W, Yaremchuk A., Tukalo M., Crepin, T., Zhou, H., Zhang, Y.K., Hernandez, V., Akama, T., Baker, S.J., Plattner, J., Shapiro, L., Martinis, S.A., Benkovic, S.J., Cusack, S., Alley, M.R. An antifungal agent inhibits an aminoacyl-tRNA synthetase by trapping tRNA in editing site. - Science(2007), 316, 1759-1761).
Але найголовніше те, що ми знайшли нову мішень - лейцил-тРНК-синтетазу і використали це в подальших дослідженнях, пов'язаних з пошуком протитуберкульозних антибіотиків. Ці дослідження проводилися спільно з відділом медичної хімії нашого інституту, яким керує професор Сергій Ярмолюк. Фахівці цього відділу розробили метод віртуального скринінгу. У них є величезна бібліотека сполук (десь із півмільйона). З допомогою спеціальної комп'ютерної програми ми відібрали ті хімічні сполуки, які найбільше підходили до активного центру ферменту, і провели їх біохімічне тестування.
Подальші дослідження проводили у співпраці з Національним інститутом алергології та інфекційних захворювань США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases - NIAID) - провідною установою цього профілю у світі. Колеги з NIAID допомогли нам із тестуванням близько тисячі сполук, перевіривши дію наших речовин на туберкульозну паличку. В Україні, на жаль, неможливо було провести такі дослідження.
Результати тестування на штамах мікобактерій туберкульозу, стійких до найпоширеніших антибіотиків, нас надихнули. Навіть за мінімальної концентрації хімічної речовини гальмувався ріст бактерій. Наприклад, ось штам, стійкий до ізоніазиду, найбільш поширеного антибіотика. Щоб придушити цю бактерію, потрібно 200 мікромолів ізоніазиду, а нашого препарату достатньо 0,2. Дію двох наших препаратів було перевірено на п'яти резистентних штамах, і всі тести показали позитивні результати. Тобто розроблені нами сполуки мають активність щодо відповідних резистентних штамів.
Після цього ми провели ADME-експеримент - дослідження на людських клітинах. Виявилося, що наші сполуки, по-перше, не спричинюють негативних побічних ефектів і, по-друге, - що особливо важливо - мають низьку цитотоксичність щодо клітин печінки людини.
- Тобто тепер справа за преклінічними й клінічними дослідженнями? Чи вже відомо, коли і де вони будуть проводитися?
- На це запитання я поки що не маю відповіді. Вже більше року я в пошуках, де можна провести ці дослідження і де знайти кошти. Побував у кількох наших інститутах, звертався до посадових осіб. До нас в ІМБіГ приходили деякі депутати, зацікавилися розробкою, пообіцяли допомогти - та й по всьому.
- Є державна програма протидії захворюванню на туберкульоз. В її рамках передбачено забезпечення ліками та наукові дослідження.
- Втім, роль науки в ній незрозуміла. На одному з засідань у МОЗ запропонували, щоб 5% коштів цієї програми (усього на програму передбачено 3,3 млрд грн, і навіть 5% - то чимала сума) виділяти на наукові дослідження. Почувши про це, ми звернулися до міністерства з пропозицією провести преклінічні й клінічні дослідження наших двох препаратів. Нас запросили на одне робоче засідання, потім на інше, а згодом нам відмовили.
- За розрахунками, скільки коштів потрібно на преклінічні й клінічні дослідження?
- 10-12 млн грн. на одну речовину. У нас є дві речовини, які потрібно дослідити. Ми звернулися до МОЗ із документами, що обґрунтовують наші розрахунки. Отримали відповідь, що міністерство не може виділити таких коштів, тому ми маємо звернутися до наших фармкомпаній і до благодійних фондів.
Зараз у нас є пропозиції як з-за кордону, так і від однієї української фірми. Але ж якщо цим займеться фірма, яка представляє фармбізнес, то, зрозуміло, що всі свої витрати вона закладе потім у ціну препарату. Якби преклінічні й клінічні дослідження підтримала держава, ціна препарату залишилася б невисокою. Якщо ж ми віддамо розробку в руки якійсь фармфірмі, то вартість ліків буде зависокою, і, зрештою, за це розплачуватимуться держава і самі хворі.
- Як фінансується в нашій державі фундаментальна наука, усі ми знаємо. Якщо не секрет, де вдалося знайти кошти на це проривне дослідження?
- Основний етап досліджень було проведено за кошти державної цільової науково-технічної програми зі створення лікарських засобів, ухваленої 2011 року. Програма проіснувала недовго, якихось два роки, і була закрита ще за попередньої влади. Відтоді коштів не виділялося, тільки нещодавно ми отримали грант УНТЦ, але робота, попри все, просувалася. Іноді навіть подив бере, як за мізерного фінансування вдалося все це зробити. Мабуть тому, що люди в нас по-справжньому віддані науці.
- У коридорі інституту зустріла кількох молодих людей. Когось, попри все, цікавить наука?
- Молодь у нас є, але, що дуже непокоїть, уже з третього курсу тікає. Не сумніваюся, що мої нинішні аспіранти виїдуть після захисту дисертації за кордон.
Для нас було великим ударом минулорічне 30-відсоткове скорочення. Зрозуміло, що це обмежило кількість місць і для молоді.
Наш інститут одним з перших у НАНУ провів ліцензування для аспірантури. Отримали 15 місць.
- І який був конкурс?
- Заявок було шість, вступило троє.
- Провальний експеримент?
- Ми зрозуміли, що підготовку майбутніх науковців потрібно вести зі школи. Є розумні, мотивовані до навчання діти на периферії, і потрібно їх зацікавлювати займатися наукою.
- Деякі наукові установи пішли шляхом організації літніх шкіл.
- У нашому інституті теж працює літня школа. Але цього недостатньо.
На мою думку, потрібно створювати Centers of Excellence (дослівно з англ. - центри досконалості, частіше перекладається як центри передового досвіду. - Ред.).На зразок тих, що діють за кордоном. Щоб здібні й мотивовані молоді люди могли вступати до таких центрів у магістратуру та аспірантуру. Такі центри мають бути міждисциплінарними і створюватися за тими науковими напрямами, які мають визнаний у світі рівень. У Centers of Excellence мають бути сконцентровані найкращі наукові сили і передові розробки. Там мають працювати вчені і академії, і університетів. Приміром, у Страсбурзі є інститут молекулярної біології. В одній лабораторії над одним проектом працюють професор університету і старший науковий працівник цього інституту. Їх об'єднує проект, і не має значення прив'язка до певної установи. І ще дуже важлива річ - до роботи в Centers of Excellence мають бути залучені відповідні фірми, які зацікавлені випускати інноваційний продукт.
- Схоже, наші реформатори хочуть перенести цю ідею на так звані дослідницькі університети.
- Щоб у нас з'явився справжній дослідницький університет, замало рядка в законі - на це потрібні мільярдні капіталовкладення й багаторічні зусилля. Якби на те моя воля, я би створив Centers of Excellence при потужних наукових установах, які б зосередилися на стратегічних наукових напрямах. Час працює не на нас, і тому вважаю, що створення таких центрів - останній шанс для нашої науки.