Александр Викторович Стефанов родился в 1950 году в г. Макеевка Донецкой области. В 1973 г. окончил Одесский медицинский институт им. Н.Пирогова по специальности «лечебное дело». Работая врачом-терапевтом в районной больнице, в то же время серьезно занимался научными исследованиями. В 1975 г. защитил кандидатскую диссертацию по вопросам фармакологического действия ингибиторов протеолитических ферментов.
Дальнейшая творческая и научная деятельность А.Стефанова связана с ведущими учреждениями медико-биологического профиля Национальной академии наук Украины — Институтом физиологии им. А.Богомольца и Институтом биохимии им. А.Палладина. В 1988 г. он защитил докторскую диссертацию, посвященную фундаментальным исследованиям липосом. С 1992 г. — директор Института фармакологии и токсикологии АМН Украины.
Значительным вкладом профессора А.Стефанова в медицинскую и фармакологическую науку стало установление фундаментальных закономерностей влияния липосом на живую клетку. Это послужило надежной основой для создания и антигипоксично-антиоксидантного препарата липин — первого в мире промышленно освоенного липосомального лекарственного средства. Разработка и клиническое применение препаратов липин и лиолив относятся к первым реальным успехам мировой липосомотерапии.
А.Стефанов — автор около 200 научных работ, в частности, 19 изобретений.
С 2000 г. — директор Государственного фармакологического центра МЗ Украины.
Придя в магазин, мы обычно придирчиво рассматриваем понравившуюся вещь, желая убедиться, что она качественная. А если необходимо купить лекарство? Разве у нас не возникает сомнений по поводу его качества? Ведь если, к примеру, у новеньких ботинок через пару дней отвалилась подошва, их можно вернуть и получить взамен другие. То же самое с бытовой техникой и другими товарами широкого спроса. Иное дело с медикаментами. Их качество «на глаз» или на вкус не определишь. И страшно даже представить, что лекарство может не помочь тяжелобольному близкому человеку, а то еще и причинить ему вред. Насколько можно быть уверенным в качестве медпрепаратов, представленных на нашем фармацевтическом рынке? Какие существуют защитные механизмы от проникновения на него недоброкачественной продукции? Эти, несомненно, интересующие многих вопросы послужили отправной точкой для разговора с директором Государственного фармакологического центра (ГФЦ) Минздрава Украины, членом-корреспондентом Академии медицинских наук Украины Александром СТЕФАНОВЫМ.
— Прежде всего хотел бы подчеркнуть, что «краеугольным камнем» деятельности ГФЦ является защита фармацевтического рынка Украины от опасной и недоброкачественной продукции.
Вскоре Государственный фармакологический центр отметит свое десятилетие. За нелегкий период своего становления система государственной регистрации лекарств в Украине изменялась в соответствии с компромиссом «риск — польза» в широком понимании этой традиционной для фармакологии формулы.
— Помнится, в этом компромиссе не всегда чаша весов перевешивала в сторону «пользы»…
— Нет, не совсем так. В этом соотношении на первом месте всегда стояла польза. Другое дело, что критерии, которые закладываются в это соотношение, могут быть разными. Так, в бывшем СССР эти критерии несколько отличались от мировых стандартов. В мировой практике работа с лекарственными препаратами регламентировалась тремя основными наборами стандартов: при доклинической разработке лекарства — GLP, при его клинической апробации — GCP и при его производстве — GMP. В СССР были свои ГОСТы. Поэтому на первом этапе становления, в начале девяностых годов, когда лекарственных средств катастрофически не хватало, регистрация шла по документации, разработанной в СССР. Это была вынужденная мера.
На втором этапе становления системы государственной регистрации ЛС (вторая половина 90-х гг.) главная задача формулировалась так — сделать лекарства доступными для обедневшего населения. Единственный выход — наладить производство отечественных медикаментов. Поэтому в данный период приоритетной стала регистрация украинских лекарств. Что вызвало, в частности, серьезные нарекания со стороны международных организаций. Поскольку в соответствии с обязательствами, которые взяла Украина, стремясь войти в Европейское содружество, условия регистрации ЛС для всех участников фармацевтического рынка должны быть равными. В связи с этим регистрация ЛС шла уже по правилам, которые совмещали и привычные подходы, и требования ЕС.
На нынешнем, третьем этапе акцент в деятельности регистрирующих и контролирующих органов смещается в сторону обеспечения качества ЛС на нашем рынке и полного соответствия украинских нормативных документов требованиям ЕС.
— Что собой представляет сегодня система контроля качества лекарственных средств?
— Контроль качества ЛС осуществляется в соответствии с тремя стадиями их жизненного цикла: регистрация, производство, реализация. На первой стадии за контроль качества ЛС отвечает Государственный фармакологический центр, на второй — Государственный департамент по контролю за качеством, безопасностью и производством лекарственных средств, на третьей — Государственная инспекция по контролю качества лекарственных средств Украины.
Согласно Закону Украины о лекарственных средствах, на территории нашей страны может производиться только тот медпрепарат, который прошел соответствующую экспертизу и зарегистрирован в ГФЦ. Контроль на стадии регистрации имеет первостепенное значение, так как ему подвергаются все ЛС — и отечественные, и зарубежные. Для того, чтобы этот контроль осуществлялся на должном уровне, в нашем центре собраны ведущие специалисты по различным фармакотерапевтическим группам — медицинская элита Украины. В настоящее время в ГФЦ работают восемь академиков АМН Украины, 17 членкоров НАН и АМН Украины, 52 профессора. Среди них — академики Л.Розенфельд, Е.Гончарук, И.Трахтенберг, А.Ефимов, Г.Бутенко, Ю.Фещенко, В.Смирнов, В.Кордюм, членкоры Н.Тронько, А.Резников, Д.Заболотный и др.
При поступлении заявки на регистрацию медпрепарата проводится его экспертиза по трем направлениям. Во-первых, проверяется эффективность ЛС — его терапевтическая активность. Во-вторых, исследуется, насколько препарат безвреден (т. е. его токсикологические свойства). И в-третьих, мы следим за тем, чтобы информация, содержащаяся в инструкции по применению ЛС, на листке-вкладыше и на упаковке, была доступна и понятна потребителю.
— Кстати, ее зачастую без лупы и не прочесть.
— Действительно, иногда информация на листке-вкладыше и на упаковке напечатана таким мелким шрифтом, что больные, особенно старики, просто не могут ее прочесть. С прошлого года введены новые правила маркировки лекарственных препаратов. При этом одно из требований — вся информация должна быть изложена четко, понятно, соответствующим шрифтом.
— Проводятся ли наблюдения за побочными действиями лекарств? И кто этим занимается?
— А как же! Для этого создана система фармакологического надзора, отслеживающая дальнейшую судьбу ЛС после их регистрации. За последние два года в этой области было сделано, пожалуй, больше, чем за все время существования СССР, и больше, чем в странах СНГ вместе взятых. Об уровне системы фармакологического надзора в нашей стране убедительно свидетельствует следующий факт: недавно мы получили письмо из Всемирной организации здравоохранения, где сообщается, что Украина принята полноправным членом Международной программы по контролю за лекарственными средствами ВОЗ.
Сегодня можно заявить о том, что в Украине впервые построена вертикаль — начиная от врача и заканчивая Минздравом, — которая позволяет собирать данные о побочных эффектах ЛС. Каждый понедельник я получаю такие сводки со всей Украины. Если раньше случаи, связанные с побочными эффектами от лекарств, в госстатистике относили к графе «Отравления» (а это могли быть и отравления недоброкачественными пищевыми продуктами, и алкоголем, и пестицидами, и т. д.), то теперь они проходят отдельной строкой.
— И много ли уже зарегистрировано таких случаев?
— При медицинском применении ЛС отделом фармаконадзора за период 1996 г. — первое полугодие 2002 г. зарегистрировано 862 сообщения врачей о подозреваемых ожидаемых побочных реакциях, при клинических исследованиях — 107.
— По данным ВОЗ, в США смертность от побочного действия лекарственных препаратов занимает пятое место (после сердечно-сосудистых заболеваний, рака, заболеваний дыхательных путей и травм). При этом не учитываются данные о врачебных ошибках и случаях злоупотребления ЛС. Кстати, несколько лет назад получить конкретные данные о побочных эффектах ЛС в Украине было невозможно.
— Это и неудивительно: объективной статистики тогда просто не существовало. Отдельные данные, конечно, имелись, но они были разрознены.
— Прежде чем биологически активное вещество станет лекарственным препаратом, оно проходит длинный путь исследований и испытаний. Из академических источников узнала о том, что 30% испытаний ЛС проводится на территории СНГ. В то время как здесь синтезируется около 3% мирового объема лекарств. Отсюда вопрос: как проводятся испытания ЛС и как они согласуются с принципами биоэтики?
— Все испытания ЛС в Украине — и доклинические, и клинические — проводятся на сертифицированных базах. В доклинических испытаниях задействованы в основном учреждения Академии медицинских наук и Минздрава. Что касается клинических испытаний, то, должен вас заверить: они чрезвычайно регламентированы. При этом соблюдаются соответствующие международные требования, т. н. стандарты надежной клинической практики (GСP). С целью гарантии качества доклинического изучения и клинических испытаний ЛС проводится аттестация баз клинического изучения лекарств. В результате этой работы полномочия на проведение доклинических испытаний получили 10 научных учреждений, в отношении еще шести готовятся экспертные выводы. Подготовлен перечень, в который включено 102 лечебных учреждения и 215 научных подразделений на базе этих учреждений, утвержденный МЗ Украины. Кстати, изданное ГФЦ «Руководство по клиническим испытаниям лекарственных средств» на уровне экспертов стран СНГ рекомендовано в этих государствах в качестве учебного пособия для специалистов в области клинических испытаний ЛС.
На каждой клинической базе созданы комиссии по биоэтике. Естественно, есть такая комиссия и при ГФЦ. Она не подчиняется руководству центра и вправе сама решать: этично проводить тот или иной эксперимент или нет. Кроме того, в каждой больнице, где проводятся испытания ЛС, существуют комиссии по биоэтике. Без согласия больного ни одно испытание не проводится. Это строгое правило.
— За рубежом практикуются испытания новых лекарств на волонтерах. У нас якобы также предполагалось ввести подобную практику.
— Любой гражданин, который вступает в отношения с врачом по поводу проведения клинических испытаний, является волонтером, то есть добровольцем. Если он не хочет участвовать в испытаниях, то его никто и не заставит. Есть добровольцы больные, есть здоровые. Для последних мы проводим ограниченное количество клинических испытаний. Это в основном испытания, связанные с биоэквивалентностью. Речь идет о генериках — препаратах, которые находятся на рынках многие годы, т. е. давно известны. Какой-то завод хочет производить препарат из данной группы. Но прежде мы должны проверить, это точно такой же препарат или он чем-то отличается от оригинала. При этом все фармакологические, токсикологические и другие свойства ЛП, с которого делается копия, известны. Таким образом, здоровьем пациента мы здесь не рискуем. Вернее, определенный риск есть, так как существует индивидуальная непереносимость медпрепарата, но он минимален.
— Страхуются ли такие испытания?
— Незастрахованных испытаний — утверждаю это со всей ответственностью — на территории Украины не проводится. ГФЦ никогда не даст разрешение на клиническое испытание, если оно не застраховано. Я также никогда не подпишу такое разрешение, если препарат не прошел контроль качества в фармакологической лаборатории по контролю качества ГФЦ Украины.
— По данным Госинспекции по контролю качества лекарственных средств, доля брака на фармацевтическом рынке Украины составляет 2—2,5 % (тогда как на мировом рынке 1 %). Что может служить основанием для запрещения либо изъятия с оборота лекарственных средств?
— Я очень хотел бы остановиться на этом вопросе. Он очень непростой и затрагивает целый пласт проблем, касающихся нашей отрасли. Нынешний этап ее становления я бы назвал этапом качества. В свое время главный упор был сделан на поддержку отечественного производителя. У нас даже сложился стереотип: поддержать отечественного производителя — значит дать ему какие-то льготы. Я вкладываю в понятие «поддержка отечественного производителя» иной смысл. Поддержать — значит, помочь вырасти, подняться до уровня европейских стандартов. И заключается это не в том, что мы будем только контролировать, запрещать. Прежде всего, мы пытаемся образовывать, учить, как нужно делать. Это одна из основных наших функций.
В Украине уже несколько раз утверждались правила надлежащей производственной практики (в международной практике известны как правила GMP) и декларировалось их применение. Внедрение этих стандартов требует пересмотра целого ряда государственных нормативных (строительных, противопожарных, по охране труда и т. д.) документов, и пока неясно, кто этим будет заниматься. Поэтому внедрение правил GMP на сегодня носит, скорее, теоретический характер.
Следует сказать, что при Минздраве уже создана инспекция по GMP, которая со временем превратится в национальный орган сертификации производства лекарственных средств. В настоящее время отдельные предприятия добровольно проходят аудит на соответствие GMP с привлечением европейских структур. Такую процедуру прошли «Стиролфарма», «Борщаговский ХФЗ», «Фармак».
— Если наличие GMP не является, как в других странах, обязательным требованием при регистрации ЛС и выдаче лицензий на их производство, то в таком случае, где гарантия, что промышленно изготовленный препарат по составу и свойствам не отличается от опытного, созданного в лабораторных условиях и прошедшего клинические испытания?
— Чтобы такие случаи исключить, в декабре прошлого года Минздравом была создана система послерегистрационного надзора. Суть его сводится к тому, чтобы отслеживать, как ведут себя фармацевтические фирмы после регистрации ЛС в плане поставок на рынок высококачественных препаратов. ГФЦ осуществляет надзор совместно с Госинспекцией по контролю качества лекарственных средств, хотя львиная доля этой работы ложится на инспекцию. Предусмотрено применение ряда крайних мер — от изъятия с оборота отдельных некачественных серий до аннулирования регистрационных свидетельств. На каждую фирму в центре заводится соответствующее досье, в котором фиксируются нарушения в период действия регистрационного свидетельства, и это, естественно, будет учитываться при перерегистрации лекарственных средств. Таким образом, начата работа по созданию системы обеспечения качества ЛС, используемых в Украине.
— Были ли случаи изъятия либо остановки производства лекарственных средств?
— В 2000 году изъято с рынка 124 серии субстандартных отечественных ЛС, в 2001-м — 166 серий, в первом квартале 2002 г. — 47. В связи с этим Госинспекция вынуждена была прибегнуть к таким жестким мерам, как остановка производства некоторых ЛС.
Приходится слышать нарекания, мол, закроете производства, и народ останется без жизненно необходимых препаратов, а государство без бюджетных поступлений. Раньше действительно каждое предприятие выпускало только ему присущий ассортимент лекарств. Сегодня средняя степень дублирования препаратов около четырех. Это означает, что если остановить одно производство, то три его конкурента радостно вздохнут и тут же займут его место на рынке.
Сегодня развитие фармрынка сдерживает низкая покупательная способность населения и системы здравоохранения, а предложения препаратов, прежде всего отечественного производства, значительно превышают эту способность.
— Из ваших ответов следует, что все действия регистрирующего органа четко спланированы и поэтапно реализуются. Неужели не возникает проблем?
— К сожалению, их немало. Вкратце остановлюсь лишь на тех, которые связаны с регистрацией препаратов отечественными и иностранными производителями.
За последние годы произошла резкая дифференциация между отечественными предприятиями в плане и объемов производства, и темпов реконструкции, и отношения к проводимым реформам. Сегодня на производство ЛС выдано почти 200 лицензий. Около 10 отечественных предприятий, которые активно включились в реформирование отрасли, по объемам поставок лекарств фактически контролируют рынок Украины, удельный вес их продукции более 50% (в упаковках). Им тесно на рынке Украины, они хотят работать по международным стандартам, на свой страх и риск вкладывают огромные средства в реконструкцию своих заводов, стремятся выполнять требования к регистрационному досье, так как с него начинается выход за пределы украинского рынка.
Подавляющее большинство предприятий, удельный вес продукции которых на рынке Украины небольшой, не прочь вернуться в планово распределительную экономику, где не надо думать ни о конкурентах, ни о потребителе. Им не нужны ни правила GMP, ни современные требования к регистрационному досье, представление о защите отечественного производителя у них также разное. В такой ситуации, поднимая требования к качеству, рискуем остаться без головы, так как непонимание необходимости этого процесса достаточно большое и мы его ощущаем. Как изменить эту ситуацию, как сделать так, чтобы нас поняли, мы не знаем.
Что касается регистрации ЛС инофирмами, то главные проблемы возникают из-за отсутствия желания придерживаться украинского законодательства, которое, кстати, не противоречит международному.
Взять хотя бы проблему гармонизации украинской нормативно-правовой базы с международными нормами и требованиями ГАТТ ВТО. Этот процесс пока идет в одностороннем порядке, не в пользу национального производителя, под абстрактным лозунгом создания инвестиционного климата.
Далее. Требовали равные условия для всех фирм при регистрации ЛС. Приняли. Затем началась кампания по дальнейшему упрощению процедуры регистрации для инофирм под предлогом, что их препараты уже зарегистрированы за рубежом.
Еще одна проблема — маркировка лекарственных средств. По международным правилам, экспортируемая продукция должна быть маркирована на языке страны, в которую она ввозится, с указанием номера регистрационного свидетельства (торговой лицензии). Эта норма есть и в украинском законодательстве, но многие инофирмы по сегодняшний день ее не выполняют, в то время как отечественные эти требования соблюдают неукоснительно.
— Можно услышать жалобы, что регистрация (перерегистрация) препаратов обходится весьма недешево.
— Хотел бы привести ряд цифр, которые говорят сами за себя. Средняя зарплата на предприятии (не буду его называть) — 905 грн. При этом простой рабочий получает 700 грн., мастер — 2500 грн. (Для сравнения: у нас в институте зарплата профессора максимум 560 грн.) Теперь сопоставим стоимость затрат на регистрацию ЛС с оборотом некоторых предприятий. Удельный вес этих затрат в ЗАО ФФ «Дарница» в 1999 году составил 0,13 %, в 2000 г. — 0,28 %, в 2001-м — 0,32 %; в ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» — соответственно 0,31 %, 0,35 % и 0,24 %; в АО «Киевмедпрепарат» — 0,26 %, 0,13 % и 0,08 %; в ОАО «Фармак» — 0,27 %, 0,32 % и 0, 23 %. Много это или мало, чтобы пять лет спокойно работать на рынке? Такая стоимость регистрации не сдерживает предприятия регистрировать большой ассортимент ЛС, которые преимущественно дублируют друг друга. Обратите внимание на динамику регистрации передовых предприятий отрасли. «Борщаговский ХФЗ»: в 1993 г. зарегистрировано 7 препаратов, в 1996 г. — 47, 2002-м — 192; «Фармак»: соответственно 29, 30, 159; «Киевмедпрепарат»: 16, 22, 92. Цифры говорят сами за себя. Я считаю, что мы должны повышать стоимость экспертизы, дабы иметь возможность задействовать в ней действительно самых лучших специалистов.
— Еще несколько лет назад в Украине было зарегистрировано где-то 4000 лекарственных средств. Сегодня уже около 8000. Это достаточно или нет? Существует так называемый перечень жизненно необходимых препаратов. Кто его составляет? Кто у нас вообще определяет политику в фармацевтическом секторе — что необходимо производить, закупать за рубежом и т. д.?
— До распада Союза в Украине было зарегистрировано около 2000 ЛС. Сейчас в четыре раза больше. Тогда как в Германии — 11000, в Америке — более 20000. В разных государствах этот список различный. В развитых в фармакологическом отношении странах мира лечением и соответственно набором ЛС управляют т. н. стандартные операционные процедуры. Они четко прописывают, что и при каком заболевании может быть использовано. И ни шага в сторону, так как страховые компании четко следят за соблюдением этих процедур. Наличие таких стандартов, с одной стороны, хорошо, а с другой — плохо. Мы же лечим не болезнь, а больного. У каждого свои индивидуальные особенности, свой гомеостаз и лечить, словно стричь под одну гребенку, не всегда эффективно.
Такого стандарта, как перечень жизненно необходимых препаратов, нет. Этот перечень зависит от уровня культурного развития страны, и не может быть одинаков для Украины и, к примеру, Уганды. Существует минимальный перечень жизненно необходимых препаратов, изданный ВОЗ. Но он рассчитан на страны «третьего мира». Украина, с одной стороны, экономически развивающаяся страна, но с другой — одна из самых развитых в медицинском плане. Кроме того, в каждой стране свои природные условия, экологические факторы и т. п. Но самое главное, как я уже сказал, уровень культуры и медицинской науки. Он и определяет этот перечень.
— А кто конкретно составляет этот перечень у нас?
— Раньше этим занимался наш центр, теперь главные специалисты Минздрава.
— Тем не менее если прислушаться к медикам, то лекарств, особенно «хороших и разных», не хватает. В частности, для лечения онкологических, неврологических заболеваний, иммунобиологических препаратов и др.
— Особенно это ощутимо по некоторым терапевтическим группам. Например, есть т. н. «лекарства-сироты». Производить их невыгодно, так как количество больных, для которых они используются, невелико. В таком случае государство должно помочь в закупке этих лекарств. Сейчас положение о «лекарствах-сиротах» находится в стадии разработки.
Недавно к нам обратилось руководство Института кардиологии им. Н.Стражеско — у них ощущается нехватка противоаритмических препаратов. Мне кажется, ситуация с наполнением рынка лекарств во многом зависит от главных специалистов по медицинским направлениям. Они должны давать заказ. Как только фирма-поставщик услышит, что чего-то не хватает, она не замедлит поставить все, что необходимо.
— А есть ли в Украине оригинальные лекарства, с которыми она могла бы выйти на зарубежный рынок?
— Есть, конечно. Думаю, десяток препаратов могли бы стать вполне конкурентоспособными.
— Не хотите сказать, что это за препараты?
— Это уже будет реклама. (Смеется).
— Тогда в завершение вернемся к тому, с чего начали, — к проблеме качества лекарств.
— Наш центр видит свою главную задачу в том, чтобы бороться не только с последствиями, но и предупреждать выпуск некачественных лекарств. Поэтому пытаемся установить на фармацевтическом рынке Украины такие «правила игры», когда несоблюдение требований нормативных документов и стандартов качества становится экономически невыгодным. Масса проблем возникает из-за отсутствия постоянных контактов производителей фармпрепаратов и контролирующих органов. Поэтому руководство ГФЦ приняло решение ежеквартально проводить встречи с заявителями. Первая такая встреча уже состоялась.
Мы должны поднять планку качества до такого уровня, чтобы наши препараты продавались по всему миру. И то «досье», которое мы требуем от своих производителей, это не просто набор бумаг, а пропуск в мир. GMP — это не просто оборудование, пусть даже суперсовременное. Система GMP не диктует, что должен быть именно такой станок, но она требует, чтобы определенная процедура была обязательно проконтролирована, чтобы стрелка на таком-то приборе была точь-в-точь на отметке, а не чуть-чуть левее или правее. GMP — это прежде всего философия, способ мышления, восприятие процесса производства. Те, кто работает по стандартам GMP, вообще не могут представить, что у них может быть брак.
Надеюсь, мы вскоре к этому придем. Ибо другого пути не дано.